现行WHO GMP广泛使用于超过一百个国家的制药法规和行业中，其中主要是发达国家。欧盟GMP中强调的要求与WHO GMP相似，而中国新版GMP于2011年正式生效，两者既有相似之处，也存在一定差异。本文将介绍并对比这两版GMP法规，以向制药企业阐述二者的区别。

欧盟GMP概述

EudraLex是欧盟药品法规集锦，共有10部。本集锦的第4部专门收集了欧盟有关药品管理的法规，其中包括对人药和兽药药品生产质量管理规范的解释。第4部共包括3个部分、19个附录和术语解释。

欧盟GMP 第一部分为对药品的基本要求，包括9个章节：质量管理（2008年2月修订），制药质量体系（2013年1月31日生效）；人员；厂房和设备；文件管理；生产管理；质量控制；委托生产和检验，外包活动（2013年1月31日生效）；投诉与产品召回；自检。

修订后的第一章制药质量体系涵盖了在ICH Q10有关制药质量体系指南中描述的概念和原则。涉及的新方法为连续并持续的改进；始终如一地交付适当质量属性的产品以及管理审核；识别可以对产品、工艺和系统本身进行持续改进的机会，同时高级管理层将参与审核。

欧盟GMP第二部分为对原料药的基本要求。通过修订欧盟GMP附录18，将ICH Q7指南的概念引入了欧盟法规体系。目前附录18的内容被称为欧盟GMP指南的第二部分，ICH Q7中包含了针对原料药GMP的统一指南。相关要求在美国FDA、欧盟和日本的法规环境中相同。

欧盟GMP第三部分包括对工厂主文件、Q9质量风险管理和Q10的额外要求。注意对于出口到欧盟的人用药品应具备制药质量体系（互认协议）MRA批证书和“书面确认函”。

欧洲药品管理局成员国包括法国药品与保健产品卫生安全署、德国联邦药物与医疗器械所等28个成员。欧盟内由各国家法规机构对各成员国进行GMP检查。例如，在英国的GMP检查由英国药品和医疗产品监督局（MHRA）执行。

中国新版GMP概述

中国首部行业性GMP于1982年由中国医药工业公司制定，而在1998年卫生部颁布了我国第一部法定的GMP。经过5年修订（分别在1992年和1998年）及两次公开征求意见，卫生部于2010年颁布第4部中国药品生产质量管理规范，并于2011年3月1日生效。中国2010新版GMP与欧盟GMP的要求非常相似，并与WHO GMP的要求一致。新版GMP包含14个章节、313个条款及5个附录。

所有在中国已建及新建制药设施都应符合新规定的要求。无菌生产设施，例如血液制品、疫苗和注射剂等应在2013年12月31日之前满足新版GMP要求。已建口服固体制剂设施有不超过5年的过渡期来满足新版GMP要求。在中国，药品GMP证书的有效期为5年，其对生产企业的地点有明确规定，质量部门应完全独立。新版GMP中还明确规定了质量管理负责人、生产管理负责人和质量受权人的学历背景和专业要求。中国GMP对返工、再加工和回收没有建立详细的要求，也没有详细讨论验证标准及对再验证时间提出强制要求，但是对于设计、分析、清洁和计算机验证给出了一定的指导意见。

法规的差别

中国制药企业目前所面临的一个很重要的问题就是其生产的药品，在本地销售及出口时如何符合本地及国际上不同的GMP要求。中国GMP仅根据本地独立的体系检查生产企业，其依据中并不包含国际GMP要求，SFDA也并不颁发英文证书。所以，这对于国外买家验证药企是否满足国际GMP标准造成了一定的困难。此外，在新版GMP中没有对原料药生产的起点进行定义，但在欧盟GMP第二部分（ICH Q7A）中有明确的说明；在中国原料药生产要求在D级区进行，这一点在欧盟要求中并不明确。以下将对中国新版GMP和欧盟GMP的异同进行详细说明。

质量管理

欧盟和新版中国GMP都设置了质量体系要求，包括确立相应质量目标，应用于从药品注册到整个药品生产工艺的安全、成效和质量控制。欧盟和中国新版GMP引入了相同的质量保证概念和ICH Q9引出的风险管理方法。此外，中国新版GMP确立了实施质量目标最高管理层人员的责任，这一点来源于ICH Q10概念。

机构与人员

中国GMP强调应对所有人员提供与岗位相适应的培训，而欧盟GMP也要求对员工进行培训，但是其更关注的是适当数量的人员执行并监督药品的生产过程。在中国GMP中管理人员应具备制药专业知识及相关工作经验，质量管理负责人应接受过相关的专业知识培训。

在欧盟和中国新版GMP中明确了生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人的主要责任。然而，新版中国GMP同时还明确了人员的最低资质要求：生产管理负责人（药学或相关专业），质量管理负责人（药学或相关专业）和质量授权人（药学或相关专业本科学位）。

厂房与设施

新版中国GMP要求洁净区和非洁净区压差设计要保证最小10Pa，而对于隔离不同产品线。避免混淆的要求两个法规也有不同之处，欧盟GMP规定“不同产品间不能靠近包装，除非有物理隔离”，中国GMP对于生产企业和设施的选址有明确要求，即厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险，布局应当合理。对于清洁空气，中国GMP和欧盟GMP要求相同。

设备

欧盟GMP和新版中国GMP都要求生产设备需要根据规范，按照预期的目的合理设计、安置和维护，以避免错误和污染的风险。设备需要根据建立的规程清洁，设备维护和维修不能影响产品质量，设备需要按照已批准的SOP使用和清洁。中国新版GMP更加明确地指出：

详细分发和撤销的操作规程；

尽可能使用食品级润滑油；

应制定维护规程；

应详细规定清洁的操作规程；

有设备标识；

有校准标识；

对用水质量的要求（至少采用饮用水）。

物料与产品

中国新版GMP要求进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。而自2013年起，欧盟规定如果出口国监管部门出具GMP证书，证明以下方面，则允许第三方出口国的原料药出口到欧盟：

出口国GMP标准等同于欧盟标准；

生产企业实施定期的严格检查，包括飞行检查，如果发现不符合项应采取相应措施。

如发现不符合项，第三方出口国应立即将该信息告知欧盟（通过成员国监管部门）。

对于药品的质量，如果原料药生产不符合GMP要求则不能够被接受。如果不能提供“书面证明”，则压力和责任将转移到欧盟法规机构，其应对第三方国家进行检查。可能的解决方法有：欧盟监管机构在第三方国家安排监管人员，对法规提供更详细的信息；将截止日期延迟数月等。

库存管理

新版中国GMP要求，应指定库存管理的标准，例如先进先出或近效期先出。使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。应建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。

确认与验证

欧盟GMP（附录15）和中国新版GMP对验证设备、工艺的清洁方法的要求一致，通过一系列验证阶段来证明其适用性并符合标准。验证应当按照预先批准的方案实施，应当出具确认设施、系统或设备正式放行的最终报告。二者都支持定期工艺验证的要求。

中国新版GMP并没有涉及回顾性或同步工艺验证，但指明验证的范围应根据风险评估确定。与欧盟GMP附录11计算机系统验证中不同，中国GMP并没有详细讨论，例如电子签名或电子记录。在此问题上，中国GMP仅基于数据安全考虑要求密码和备份。

文件管理

欧盟GMP和中国新版GMP在文件控制方面要求相同，都认为文件是作为质量保证系统最根本的单元之一。

两者都认同文件可以是电子源文件或者纸质文件，并且文件应根据需要发布和批准，并应设定生效期。

两者都建立了生产批记录和批包装记录的要求，以及工艺、清洁、取样、测试、设备和仪器记录表的标准操作规程，这些操作的结果需要进行记录，文件副本应与原件相同。中国新版GMP鼓励使用生产和检验设备自动打印的记录和图表，其他涉及的新要求及特殊要求如下：

批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期1年后（欧盟GMP中此年限为至少5年）；

在生产和包装操作要求中要包括预期产量；

要求在SOP中应包括变更历史；

批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号；

文件应当定期审核（欧盟GMP也有相应要求）；

生产管理；

生产、包装、仓储和分发应有书面操作规程；

对材料和设备应检查、识别并在批记录中记录；

检查产量和物料平衡；

两个法规中此章节的主要目的都是防止污染和交叉污染；

在包装前后检查清场情况。

在中国新版GMP中区分了管理职能和质量职能。质量部门负责确保药品质量，管理部门领导质量部门，但是二者还应该相互独立。在欧盟GMP中，质量部门仅向最高管理层汇报。

质量控制与质量保证

在中国新版GMP中包括了对实验室人员的最低要求（至少应当具有相关专业中专或高中以上学历）。根据新版GMP，持续稳定性考察方案中应包括贮存条件，应当采用《中华人民共和国药典》规定的条件，而不是ICH推荐的药品贮存条件。

中国新版GMP引进了目前ICH Q9和Q10的概念，包括变更控制、偏差、CAPA（预防与纠偏措施）、供应商评估、投诉和产品年度回顾。欧盟GMP仅讨论了投诉和产品质量回顾。在欧洲，工艺是基于标准操作规程的，对于每个工艺都须有相应的记录，记录维护属于质量部门的职责。

委托生产与委托检验及自检

欧盟GMP和新版中国GMP同样要求委托生产和委托检验必须有书面签署的合同，并按照合同内容进行控制，以避免误解而影响产品和工作质量。两个法规当局都需要周期性地进行自检以评估质量系统实施和维护效果，证明工艺和产品是否能够满足预先建立的参数和质量标准。自检报告应当包括发现的所有偏差，如果可行，还应包括整改措施方案。

产品发运与召回

新版中国GMP要求每批产品均应当有详细的发运记录。在欧盟GMP中的人用医疗产品良好流通指南中也有相应要求。欧盟GMP和新版中国GMP都要求指定责任人负责召回，召回应能够随时启动，并迅速实施。需要时，书面规程应定期查看和更新。应有召回报告，在报告中总结召回情况。召回的产品需要标识，并分开存储于安全区域，等待进一步处理决定。

产品验证与文件

中国新版GMP中没有详细讨论验证标准，但是对于设计、分析、清洁和计算机验证给出了一定的指导，也没有对再验证的时间提出强制要求。在欧盟GMP中，验证文件和方案由质量部门批准，而中国新版GMP要求企业应建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件，相关文件应经质量管理部门的审核。中国GMP中没有区分药品GMP和API的GMP。中国新版GMP设施附录2（原料药）专门讨论了原料药的生产，而欧盟则在ICH Q7中讨论了API的相关问题。

质量部门人员资质（质量受权人）

中国新版GMP要求质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少1年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。此外，还对生产管理负责人的资质设定了要求，其应至少具有药学或相关专业本科学历，或中级专业职称或执业药师资格，具有至少3年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有1年的药品生产管理经验。

中国新版GMP认证评定标准

“GMP审查员和企业员工繁重的培训工作；在3~5年内检查超过4000家企业；改变检查方法，即从简单的检查表核对项到复杂的基于风险的方法。”这3项是实施中国新版GMP所面临的巨大挑战。中国新版GMP关注的重点是制药企业质量管理体系的总体有效性，这体现了新版GMP全新且务实的法规理念。对于复杂且基于风险的检查方法，风险来源于产品类型、偏差性质和出现的概率，所以以前具体的检查项目清单不再适用，这些同样是GMP检查员面临的新挑战。

认证标准中将现场检查发现的缺陷分为以下3类：

严重缺陷，与药品GMP要求有严重偏离，可能对使用者造成危害的；

主要缺陷，与药品GMP要求的重大偏离；

一般缺陷，与药品GMP要求有偏离，但不属于严重或主要缺陷的。

若现场检查仅发现一般缺陷或仅发现一定数量的主要缺陷，且能够提出针对主要缺陷和一般缺陷的整改措施,并证明有能力采取措施进行纠正的药品生产企业将通过GMP认证。如果检查中发现任何严重缺陷或多项主要缺陷，表明企业未能有效控制其生产过程的，或主要缺陷和一般缺陷的整改情况不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，则药品生产企业将不能通过GMP认证。

评定标准中还指出，在国家药监局或地方药监局提出审核意见时，可以综合考虑多项缺陷。因此，可能将缺陷级别升级；而经过纠正的缺陷也可能降级为较低等级的缺陷。此外，若发现主要缺陷，国家药监局或地方药监局应在主要缺陷改正措施完成后再次进行现场检查。

以下对本文亦有贡献：

1. Richard Solero博士，Pharma Directions公司主席；

2. Victor Samitier先生，（TDV）天地为有限公司；

3. 《What is GMP in China？》，来自instant GM网站；

4. Grace Chen及Wei shi Li，《Pharma IQ》，2011年09月30日，鸿鹄律师事务所；

5. Phil Taylor；

6. 《中国药品GMP监督实施状况与工作安排》，王者雄，国家食品药品稽查专员；

7. 亚洲生物网络2011；

8. 《业界研究报告》；

9. 《新版GMP英文版》，ISPE协会；

10. 张华，上海市食品药品监督管理局认证评审中心；

11. 《China's SFDA Following Through on GMP Efforts》，Angie Drakulich， 2011年08月18日；

12. 《制药科技新闻通讯》；

13. 《Challenges facing the pharmaceutical industry》， Bianca Piachaud ；

14. GMP新闻，欧洲合规学院（ECA）网站，2012年10月31日。