广东省食品药品监督管理局审评认证中心 顾问
国家食品药品监督管理局高级研修院 客座教授
丁德海
1、“第21条：企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。”可否理解为：“企业负责人可以与兼任质量受权人或质量管理负责人？”
思考：
a、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。
b、质量管理负责人和质量受权人可以兼任。
c、应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。
d、企业负责人不应与兼任质量受权人或质量管理负责人。（应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。——第二十条）
2、“第四十六条：
1）、生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房”，对独立的厂房如何理解？
意见：
（1）“独立厂房”至少应有以下几点：
a.生产车间本身要独立建筑（与其它建筑有间距）。
b.检验、饭堂、仓库建筑也最好分开，如无法分开，检验、仓库应有专区，并有防止污染的措施。进入饭堂的人员应更衣、洗手洗脸等。
c.仓库的取样要有专门的场所、专用的工具。
2）、细胞毒性和非细胞毒性（如免疫增强剂）的抗肿瘤原料药及制剂，能否共用设施设备？(如空气净化系统)
思考：
（2）因为细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细胞毒性抗肿瘤药可能会用到非肿瘤病人身上，故不建议共用。
对已建成的车间存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物制剂共线生产的，应严格执行阶段性生产方式，绝不能同时生产。
新车间建议分开。
3）、性激素类和非性激素类避孕药、避孕药与人流药能否共用设施设备，如空气净化系统？
思考：
（3）避孕药与人流药作用机理相反的激素，生产、包装一定要分开。
4）、 细胞毒类、激素类、高活性化学药品类的产品，是否需要专用外包装区，能否只设隔断？
思考：
（4）除性激素类、除β-内酰胺结构类药品，不可共用外包装区，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，包括外包装区。采取隔离措施，同时包装业不可取。
3、“第43条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。”
此条款的疑问为：
1）当采取的物理措施不足以有效防止昆虫或其它动物进入时，是否可以适当使用灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等措施来达到有效防止昆虫或其它动物进入？
思考：不可
2）荧光灭蚊灯应如何安装才能起到杀蚊和防蚊进入洁净区？
思考：在洁净区的参观走廊。
4、“第49条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。”此条款的疑问为：
1）D级洁净区的地面能否采用水磨石地板，还是一定要采用环氧树脂？
思考：不宜采用水磨石地面。
2）D级洁净区是否允许有防护栏，如果有是否一定要对防护栏与地面接触的部位进行密封处理？
思考： D级洁净区通常允许有防护栏，与地面接触的部位进行密封处理。
3）D级洁净区墙与地面接触的部位是否可以不用圆弧条？
思考： D级区墙与地面接触的部位应成圆弧型。
4）是否允许在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关？
思考：在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关应有防止污染的措施，防爆车间应有防爆照明灯开关。
5、“第50条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。”
此条款的疑问为：
对D级洁净区，是否要求灯罩与洁净区内表面密封，灯管的更换应设计从洁净区外表面更换？
思考：基本原则是确保洁净区与非洁净区之间不应有缝隙。内外均可，最好在技术夹层进行。
6、“第53条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。”
此条款的疑问为：
1）中间产品的取样是否要求将物料移到有捕尘设施的房间内进行，如颗粒存放间、凉片间、片芯存放间是否要求增加捕尘设施？
思考：没必要。
2）D级洁净区捕尘罩能否采用顶面抽风或侧面抽风，还是采用其它的方式？
思考： D级洁净区捕尘罩采用采用顶面抽风或侧面抽风均可，根据具体工艺确定，最好设备自带除尘或设备本身能防止粉尘的产生，防尘为主，扑尘作补充。
7、是否一定要有“单独的取样室”来完成取样工作？取样车行不行？
思考：
（1）无菌药品取样应建设单独的取样室，取样车不行。特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。
（3）非无菌药品取样最好是建设单独的取样室；如采用取样车取样，取样车存放和使用的周围的环境应有所控制，有专门的房间；特殊情况下，若在车间取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。
8、洁净区环境监测中“沉降菌”和“浮游菌”项目，2010年版GMP只有动态标准，无静态标准，日常监测若需监测静态的，不知是否可以按国标执行（国标先于本规范发布）？
思考：
日常监测通常不需监测静态，在验证时，应监测静态。可以参考国标执行，也可以参照C级的静态执行。
9、粉针分装工序安装在线尘埃粒子数监控仪，但指标经常超标，应怎样处理为好？
思考：第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。……灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
企业应通过验证确定超标的范围，出现异常情况再做偏差处理。
10、水批量的概念，如何理解？如何实施？
思考：通常情况下，工艺用水不应分批号。
11、 洁净压缩空气、N2的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要折洗和灭菌？并进行完整性测试？
思考：
要定期灭菌，可以用杀孢子剂，有的企业六个月一次。
建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。
过滤器后至使用点这一段的清洁应和生产清洁一样，并进行完整性测试。
12、生产同品种、同规格转换不同批号时，其清洁工作的范围是如何考虑的？
思考：
连续生产同品种、同规格转换不同批号时可分为大清场和小清场。大清场为全面彻底清场，如八批或三天至五天。小清场是换批时，必须对环境、设备、物料及产品、文件、容器具等进行清洁和清理，设备不必拆开清洁。小清场的频次必须经过验证特别是已知和未知和杂质的变化情况，必须有验证数据证明。
间歇生产必须每批彻底清场。
13、 轧盖是否必须采用独立的空调系统？
思考：视具体情况而定，最好独立的空调系统。
14、轧盖人流可否利用原有进入D级系统增加二次更衣进入C级轧盖间？
思考：视具体情况而定。
15、进入洁净室所配套的更衣室的洁净级别问题，如B级的更衣设施有：换鞋→脱外衣→洗手→穿无菌内衣→穿无菌外衣→气锁→B级走廊→A/B级操作间，每个房间的洁净级别如何定？压差如何设定？条款中“应当按照气锁方式设计更衣室”，是在更衣的最后一间做气锁还是在更衣不同阶段都设计气锁？
思考：
（1）“穿无菌内衣”至少C级。
（2）“穿无菌外衣” 达到B级。
（3）气锁间为B级，手消可设在气锁间。
（另一种意见：也可以不设此室，也可将无菌外衣与气锁设在一起。）
16、无菌生产洁净级别相关问题
（1）冻干工艺中，人员在A级下短时间操作（半压塞西林瓶转运到层流小车，再到冻干机）是否允许？
（2）轧盖“A级送风环境”静态时必须符合A级要求，动态是否不需要任何监测？
（3）铝盖清洗、干燥、灭菌操作环境的洁净度是什么级别？
思考：
（1）冻干工艺中，人员干预可以接受，关键是要看怎么干预，一定要采用防止污染的措施，通过隔离系统的手套操作。带手套直接操作，必须有检测数据证明，实际上是不可能的。
（2）动态要监测，不需要连续监测。
（3）首先看是B+A还是C+A轧盖。铝盖清洗设D级，干燥设D级，灭菌后的操作环境在C级或B级，与轧盖环境级别相一致。
17、非最终灭菌产品的轧盖中，
（1）未完成轧盖视为“未密封”状态，一般要求是B+A，但可以根据产品密封性、铝盖特性、轧盖设备设计，可以设在C+A或D+A，具体要做到哪些才可以？
（2）轧盖是否需要配置单独的人物流系统或者空调系统？如果只配套单独人物流系统，轧盖间空调回风作高效过滤处理，是否可达到要求？
思考：
（1）一般设在C+A比较易接受，要带自动剔除装置，一般建议选择“前剔除”的方式，“后剔除”也可以。还应有除铝屑措施，防止对前工序的污染。
（2）轧盖需要独立的房间及相应的人物流系统，通常空气净化系统也应独立。
18、直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌的操作区域为D级洁净级别，如果把此区域提升为C级洁净级别，能更好地控制风险，还是说提升级别后，造成部分功能间难达到相应的级别控制？如配液区（比如有活性炭）与器具清洗区同时设计在C级区,如何防止交叉污染？
思考：
（1）提升级别可以。
（2）浓配与稀配分开，最好不在一个洁净区域。提升级别不一定能能更好地控制风险。
19、新版GMP对微生物检验、无菌检验操作室要求，是在B级环境还是在C级环境？其环境监测是否沉降菌与浮游菌都需要检测？其对外传递窗是否要设置送风自净系统？传递窗是否要设置压差装置？
思考：
（1）、微生物检验、无菌检验操作室按药典万级环境、局部百级即可。无菌检验操作室按B+A也可。
（2）微生物检验、无菌检验操作室人，物，空调全部分开。
（3）对应环境的验证工作全做，可做浮游不做沉降。
（4）D级区进入B级区的传递窗设自净系统，一般区进入D级不用设自净系统，一般区进入C级最好设自净系统。
（5）、传递窗所在房间有压差表即可。
20、若B级区域设置在C级区内，B级区工作人员经过C级区后可否经过换鞋、直接穿无菌外衣后进入B级洁净区？
思考：
不建议采用这种方式，进B级，应穿无菌内衣，这种方式难以达到。
21、如何对不需要验证的检验方法作确认？
思考：
检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，已含量为例，一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性、专属性。
22、同一生产操作间有两条塑瓶包装线，同时生产同一品种规格的产品时是否不用隔离措施？
若两条生产线中间有隔离措施，是否可生产不同品种规格产品？
23、洁净室是否必须要有专门的洁具清洗间和洁具储存间？如采用集中配送方式。如建立洁具集中清洗和灭菌中心。
思考：
不建议采用。
24、附录5中药制剂第11条：“中药提取、浓缩、收膏工序采用敞口方式进行生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净级别相适应，”若浓缩为多级方式，前浓缩为敞口方式的，是否也必须按此要求设置？
思考：
提取不允许敞口操作，当然包括前浓缩。
25、附录5中药制剂第15条：非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。
a、对“其它物殊的中药制剂”不理解，煎煮茶是否属于“其他物殊的中药制剂”的范畴？
b、煎煮茶的制茶、内包工序是否可在非洁净厂房内生产。
思考：
a.其它物殊的中药制剂
b.煎煮茶的制茶，内包工序可以在非洁净区生产。
26、第四十八条：口服固体制剂等非无菌制剂的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。问题：是否意味着企业可自行制定D级洁净区微生物监控措施及控制标准？
思考：
微粒静态达到D级标准，
做验证时微生物应动静全部做。
日常监控应做动态微生物。企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物指标和频次。
27、如何理解“浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等敞口操作工序，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应”？
思考：
应当与制剂生产的洁净要求一致，微生物指标由企业定。
28、是否中药饮片经粉碎、过筛、混和后直接入药的，则粉碎、过筛、混合等敞口工序，只要求厂房密闭、有良好的通风、除尘等设施，没有洁净级别的要求？人员、物料进出及生产操作参照洁净区管理？
思考：
粉碎等区域至少应当配有中效以上的空调过滤系统，送洁净风，并对生产环境的温、湿度进行控制。日前大多企业采用辐照灭菌，属于行业性问题。
29、“GMP规范”中B级区静态和动态的悬浮粒子标准相差100倍，静态与动态哪个标准更难达到？设计确认时，是以哪一个标准计算换气次数？
思考：
一般是动态难达到，设计可以按照静态标准，但也必须考虑动态的要求，
哪一个更难达到与工艺，人员，设备等因素相关，并无简单的对应关系。
30、无菌药品生产过程中“因故停机”再次开启空调系统时，不同停机时间对生产的影响不同，生产现场如何处理？停机过程能否在模拟分装中通过“人为停机”进行验证模拟，从而确定可以接受的停机时间？
思考：
（1）备用电机；采用双回路，减少发电机响应时间。
（2）可以通过模拟验证。敞口产品一定报废。
32、理论上讲，空气中的细菌可以通过过滤尘埃去除，没必要另外进行空气消毒。但目前国内药厂很多采用气体熏蒸方式。目前为止，洁净区空间消毒方式仍然公认是甲醛效果最好，但其职业危害也众所周知。表面擦拭、喷雾等实际使用效果如何，或者有无其它的合理、有效的替代方法？
思考：
业界仍公认甲醛效果好，但产品外销审计可能被否。可以采用雾化过氧化氢发生器来进行。
32、空调系统加湿，是否必须纯蒸汽，工业蒸汽是否可行？
思考：
工业蒸汽加过滤后可以，或采用电极板式加热器。
33、A级区是否一定要求风速达到0.36-.54m/s?若是，是离出风口 300mm还是操作面？（一般操作面下没有出风口，层流会改变风向，难以达到0.36-.54m/s）。A/B区工具灭菌后出口处如何达到局部A级（灭菌柜门较大，人工开门取物时达不到A级）？
思考：
（1）层流过滤面下方30cm处测。
（2）工作面上30cm处测，但不一定要0.36-0.54m/s。
34、空调能否停机问题？
（1）独立无菌原料取样间较长时间不用时
（2）微生物检测室较长时间不用时
（3）口服固体制剂车间夜班不生产时
思考：
（1）无菌药品相关的空调是要连续运转的，关闭后重新开启须要加强监测。必要时重新验证。
（2）口服产品夜班可以停机，中间站不能停机，但生产前必须有足够的自净时间且得到验证支持。
35、口服头孢车间排风净化处理有何具体要求？空调排风口做“去污染处理”，是否指用用过滤器截留，具体什么标准？还有无其它办法？过滤器如何选择？
思考：
至少中效，其它有吸收塔，也有中效+高效方式。国外要求有吸收塔。
36、空调设计中的二次回风设计，有何利弊？
思考：
二次回风可以节能，对于高湿的房间不建议二次回风。
36、粉针剂分装生产线“一拖n”的做法中，是采用“传送带穿越”模式还是“人员穿越”模式，哪一种实际风险较小？
思考：
都不好，属于具有中国特色的设计，均有风险，要慎重。
37、A级区倒瓶后进行人工手动理瓶是否可被接受，目前在国外明确要有自动整列装置。
思考：
1）、倒瓶尽量采用自动剔除方式解决。
2）、可通过手套进行人工手动理瓶。
38、隧道烘箱、热风循环烘箱的高效过滤器受热时会脱落纤维，采用常温检漏结果能否代表高温也正常？
思考：
高温无法检漏，常温检漏结果不能代表。可以通过使用前与使用后检，判断过滤器使用情况。
39、洁净压缩空气、氮气的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要拆洗和灭菌？并进行完整性测试？
意见：
要定期灭菌，可以用杀孢子剂（如六个月）。建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。
过滤器后的管道的清洁与生产周期一致。
完整性测试两个月或有堵的现象时。
40、洁净室内的排水管能否使用非不锈钢管（使用镀锌管）？
思考：
可以，但没必要，省不了钱。
41、某滴眼剂属无菌制剂（非最终灭菌产品，灌装前除菌过滤），目前的生产环境是生产车间整体达到C级要求，按2010版GMP规定，显然是不符合要求的，如何进行厂房改造，企业设想如下，请教是否正确可行：
（1）生产车间洗瓶间、灌封间整体按B级要求进行改造，并能在线监测悬浮粒子。
（2）灌封间灌装区域（包括灌装、压滴嘴、轧外盖）按A级要求进行改造，并能在线监测悬浮粒子。
（3）生产车间的其他功能间如：更衣间、称量间、配液间、工衣清洗间及灭菌间均按C级要求设置。
（4）C级房间到B级房间按需要设置更衣间，更衣间设为B级。
思考：
（1）洗瓶间设B级较难做。
（2）其它设想可行。
43、无菌原料药非密闭生产中，无菌对接是厂房设计和设备选型的难点，如灭菌好的铝听与混料器（或三合一）对接，铝听加胶圈与内盖，内盖与胶圈连接靠什么实现（目前小规模选择了层流车），人去操作就有人对物的污染可能，靠机械手或其他手段，有无现成经验供参考？
思考：
可以用 阀对接，但建议企业结合实际情况摸索出符合法规又切实可行的方法。
44、如何理解GMP138条“确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”
45、产品验证前，通过回顾很容易找到存在的风险和风险源，采取措施后即能消除风险，在这种情况下，产品验证前的风险评估采用报告的形式：即只列出存在风险，采用的措施，措施实施的效果以及结论。报告附在验证文件上。这种形式可以吗？
46、能否详细介绍一下，偏差管理、风险管理、变更管理、纠正与预防措施这几项工作，在企业实施的时候，推荐采用“集中型”还是“分散型”的模式？
47、如果是中成药产品验证，在厂房、设备、设施、工艺参数等均没有改变，且是生产多年的老产品，质量稳定，按本公司规定，产品验证周期未满，其验证文件是否适用于本次认证？
48、中间产品和待包装品的长期稳定性考察，应按药典规定的恒温恒湿条件，还是按企业实行条件进行考察？
49、原药材是否一定要按药典全检？因为饮片投料前已经全检，原药材是否有全检的必要。
50、现在洁净生产区内的容器清洗后，我司是通过晾干和压缩空气吹干的方法，请问有更好的方法介绍吗？
51、按照新GMP要求：中药饮片厂厂房要独立，不能与其他生产企业或经营企业共同使用。
请问，能否将原药材仓库、中药饮片成品仓库和中药饮片加工厂设在同一栋厂房内？还是中药饮片厂房所在的楼房不得他用？
举例说明：一楼为饮片加工厂房，二楼为原药材仓库、三楼为中药饮片成品仓库，这样是否符合新的GMP规定
52、车间称量备料工序，称量时如果采用台称自动打印称量数据，是否可以不需第二人独立复核（再称一次？）。
53、颗粒剂尾料问题。是否可以采用多批尾料总混成一个尾料批号，集中加入到（回收）正常生产某批次产品中？（通过工艺验证+稳定性考察来确定尾料加入的数量）。
54、中药饮片执行新版GMP的，是进行炮制方法认证好还是按炮制工艺认证好？