作者：余煊强（Lawrence X. Yu）博士 （FDA华人，美国FDA仿制药审评部主管科学政策的部长。在美国致力于仿制药新审评政策的研究，并且是质量源于设计（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者。兼任美国药学科学家协会（AAPS）物理药学和生物药剂学分会的主席，AAPS杂志副主编等职）
1984年通过“Hatch-Waxman法案”的时候，仿制药仅占美国处方药市场的18%。在保护原研药生产商对于知识产权的合理权益的同时，这项法案把价格竞争带进了处方药市场。正是由于这种“引入竞争”机制的存在，仿制药使得整体药品价格明显回落。
当今，仿制药占据着美国65%的处方药市场（见表1）。由于仿制药的价格比原研药要低得多，它们的存在，每年为患者和经销商节省了数百亿美元的花费。在2006年，仿制药的平均零售价格是32.23美元，而原研药的平均零售价格却高达111.02美元。2007年，仿制药在美国的销售额已达585亿美元。2007～2010年，大概有110种药品相继失去专利保护，据估计它们现在一年的销售额高达500亿美元。因此，仿制药的竞争将会继续给患者带来更多的实惠。
1984年，美国国会通过了《药品价格竞争及专利回复法》，也称“Hatch-Waxman法案”。一般认为，上面的这些经济实惠是该法案在健康政策上取得的胜利。该法案改进了FDA对于仿制药的审批程序。国会通过该法案的时候，仿制药仅占处方药市场的18%。在保护原研药生产商对于知识产权的合理权益的同时，这项法案把价格竞争带进了处方药市场。正是由于这种“引入竞争”机制的存在，仿制药使得整体药品价格明显回落。我们注意到，最大幅度的价格回落，发生在第二个仿制药生产商把其仿制药推上市场之后（见表2）。
美国FDA对仿制药的监管和鼓励，大大推动了公众对仿制药的认可。仿制药在美国上市前，必须向FDA提交申请，并且得到批准。FDA的仿制药审评部（OGD）是唯一一个法定审批仿制药的官方部门。在过去24年里，OGD批准了9 000种以上的仿制药产品，数百万的病人因此受益。同时，仿制药的出现减慢了美国处方药的价格上升，使其涨幅小于1%。
然而，用仿制药替代原研药颇有争议，这已成为医务人员、制药界、患者以及政府官员共同关心的一个热门话题。这种争论在美国之外的地区尤为强烈。对仿制药审批过程的细节缺乏了解，以及对于支持该审批过程的科学严密性认识不足，常常是这些争论产生的诱因。而且，FDA审评程序不是一成不变的。随着科学技术的进步，它将不断发展和完善。
什么是仿制药
当一个药被发现并开发后，原研药的厂家享有该药的专利保护期。当专利过期后，一般是20年后，那些在疗效上同原研药一致的仿制药就可能以“化学名”或“通用名”经批准后上市。仿制药和原研药有着等同的治疗效果。在正式的场合下，我们称原研药为参照药品（RLD）。在美国，仿制药和原研药在上市前都必须通过FDA的审查和批准。
首先，为了得到FDA的批准，仿制药研发厂家必须提供相关数据，证明该仿制药在药学上与参照药品等同。药学上的等同要求仿制药品含有与参照药品一样的活性药用成分，并在浓度、剂型、用药途经上同参照药品保持一致。另外，它还必须在浓度、质量、纯度和相同性四个方面符合法定的或其它适用的标准。这就要求仿制药研发厂家提供原料药（包括相同性、生产流程和质量控制），以及药品制剂（包括成分组成、质量控制、生产流程，包装和稳定性）两方面的数据。
另外，仿制药研发厂家还必须提供数据，证明仿制药同参照药品之间的生物等效性。生物等效性是指两种在药学上等同的药品，用相同的剂量在相似的条件下进入人体后，其中的活性药用成分到达作用位点的速度和程度应没有显著的差别。在一般情况下，如果药品是速释片或控释片，仿制药研发厂家一般需要提供人体内的药物动力学数据，证明仿制药和参照药品之间的生物等效性。
对每一个被批准的药品，FDA都会给一个“疗效等效性”的分类编码，发表在“上市药品疗效等效性手册”中，也就是我们通常说的“橘皮书”。疗效的等效性要求药品同时满足药学上的等同和生物学上的等效。因此，病人在药品说明书的指导下使用药品时，能取得相同的临床效果和安全性。疗效等效的药品可相互替换，而不需要剂量的调整或增加任何监测手段。
然而，由于仿制药中的某些辅料如着色剂和调味剂可能不同，所以仿制药的外观和味道与参照药品可能有所差别。有时由于原研药厂对于制剂处方进行了专利保护，仿制药研发厂家必须改变一种或多种辅料。这些改变不会影响仿制药的功效，因为仿制药研发厂家必须向FDA证明仿制药和参照药品之间的生物等效性。另外，由于美国商标法不允许仿制药和市场上已有的药品有一样外观，仿制药和原研药看上去也要有所不同。不管如何，FDA对仿制药实施和原研药一样的要求，来确保其安全、有效，并质量可控。
仿制药的历史演变
1962年以前，FDA只负责审批药品的安全性。然而，1962年的“反应停悲剧”使得那年通过的“联邦食品、药品和化妆品法案”的修正案中，加入了“有效性”的要求。从此之后，新药在上市前，必须要向FDA提供证明其安全性及有效性的数据。当时，对于在1962年之前已审批通过的新药，其仿制品的上市申请可以同样完全基于已出版的科学医药文献，我们通常称之为以“文献”为基础的上市申请。它只需提供该药品安全的文献依据。然而，如果要仿制1962年之后审批通过的新药，仿制药厂家却被要求进行同原研药生产商一样的安全和有效性试验，以获得FDA的批准。这样一来，极大的限制了研制仿制药的商业动力。
Hatch-Waxman法案改变了一切，它创造了仿制药的现代审批体系。在这个新的审批体系之下，仿制药研发厂家不需要再重复原研药厂已进行的有几百到几千例的病人参与的临床安全性和有效性试验。由于原研药的安全性和有效性已经在临床试验中和之后多年的病人使用中得到很好的证实，所以要求每个仿制药完全重复人体的试验既不科学，也是不符合伦理的要求。取而代之，仿制药研发厂家需要证明仿制药与参照药品的生物等效性。Hatch-Waxman法案假设生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标。由于生物等效性研究一般是在健康志愿者身上进行的，Hatch-Waxman 法案还进一步假设在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。虽然，在成百上千的仿制药被批准并且在病人身上有效使用后的今天，这些假设都得以验证。但是在1984年，当生物等效性理论还没有完善时，那些假设是极其伟大的进步。
Hatch-Waxman法案不仅建立了现代仿制药的审批制度和流程，当专利法用于药品时，该法案对于专利法也作出了重大的更改。这些更改包括：
①延长原研药厂家的专利期限，以弥补由于FDA审批所带来的专利时限的消耗；
②通过专利侵权豁免规定。仿制药研发厂家如果是为了上市申请的目的，在原研药的专利年限内，只要符合FDA的法规，就可以进行仿制药的研发，而不会被认为侵权；
③设立机制来挑战原研药专利的合法性，为对原研药专利的合法性、可执行性，或侵权性进行挑战的行为设立奖励政策；
④并且给予FDA一定的权利，为药厂提供（在专利期之外的）一定的市场独占期。
虽然1984年Hatch-Waxman法案为专利侵权行为在一定程度上提供了一个避风港，然而，它也要求了仿制药研发厂家在提交上市申请时声明原研药的专利状态。1984年的Hatch-Waxman法案提出了四种可能状态声明：Ⅰ：专利尚未申请；Ⅱ：专利已经过期；Ⅲ：专利将会过期；Ⅳ：专利无效或不存在侵权。
这些分别被称为第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ状态声明。以第I或第Ⅱ状态声明为基础的仿制药申请，满足了所有法规和科学要求之后就会被批准。以第Ⅲ状态声明为基础的仿制药申请，则要等到专利过期后，才能得到批准。
以第Ⅳ状态声明为基础的仿制药申请，其申请者必须首先通知专利的所有者。而专利的所有者可以在收到该通知的45天内提出专利侵权的诉讼。如果专利所有者在时限内提起诉讼，那么FDA在下列任何一个事件发生前，不能批准仿制药：①法庭判决原研药专利无效或侵权不存在；②法庭认定侵权存在，但是专利已经过期；③在专利持有人收到第Ⅳ种声明通知后的30个月（该期限法庭有权修改）。
一旦原研药厂家表明要以第Ⅳ状态声明为基础起诉仿制药厂家，FDA则在30个月内不能批准该药，除非法庭在此之前判决原研药专利无效或侵权不存在。如果在30个月内，法庭判定原研药专利无效或侵权不存在，FDA可立即批准仿制药申请。如果在30个月内，法庭判定原研药专利有效而且侵权存在，FDA就必须等到该药专利过期后才能批准仿制药申请。