摘 要：对无菌药品参数放行的质量控制方法进行分析。方法：对比传统的质量控制方法，结合GMP的要求，对无菌药品参数放行优越性进行阐述，并提出具体的实施方法。结果与结论：在无菌药品的生产质量控制中，参数放行是比传统的控制手段更有效的方法。
关键词：无菌、GMP、参数放行
无菌药品通常用于人体后直接进入血液循环，因此无菌药品的产品质量与患者的身体健康密切相关。我国目前对无菌药品的质量控制主要通过最终产品的检验来完成，而发达国家早已经采用了“参数放行”来进行产品质量管理与控制。
1参数放行的渊源
所谓参数放行（parametricrelease），实际上是根据美国21CFR211.167中的定义，即为一种基于对业已通过验证的灭菌程序的有效的质量控制、监测和系统文件管理的，替代依赖于最终产品检验的无菌放行程序。欧洲质量组织（EOQ）规定参数放行的概念为：基于药品生产过程中采集的数据信息以及与GMP中参数放行的相关规定的符合程度，能够提供保证一批药品符合预定质量标准的放行系统。我国参考美国、欧盟等发达国家和组织的参数放行的原则要求，对参数放行的定义是：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统［1］。
美国百特公司（Baxter）于1980年起开始研究“大输液参数放行”，以替代成品无菌检验的放行系统。1985年1月，FDA首次批准百特公司对其输液生产实行参数放行，1987年，美国FDA正式颁布了参数放行法规指南，即7132a.13，参数放行由此正式进入药品生产企业的GMP管理［2］。
自上个世纪80年代起，经过20多年的不断完善，目前发达国家的药品监管部门已普遍接受了参数放行理念并付诸实践。美国、加拿大、澳大利亚等国家以及欧盟对参数放行的批准及日常监管内容和形式基本一致，都是在现行GMP管理的基础上颁布参数放行指南和申报办法，由企业根据药品品种自愿提出申请。药品监管部门进行严格的资料审核和现场检查后，决定是否批准企业的申请。已获批准的药品如果发生重要因素的变更，如更换生产地址还须重新申请。批准后的日常监管除要求相关药品符合GMP管理以外，还必须符合专门的参数放行指南。
我国参考美国、欧盟等发达国家和组织的参数放行指南，考察了参数放行的具体实践后，于2005年3月1日，国家食品药品监督管理局下发了《关于开展药品参数放行试点工作的通知》，明确了我国药品生产过程中参数放行的地位和标准，批准无锡华瑞制药有限公司、广州百特医疗用品有限公司两家企业开始进行为期两年的参数放行试点，涉及的产品主要是采用湿热灭菌法灭菌的大容量注射剂。这标志着，在随验证之后，参数放行正式进入我国药品生产和质量的GMP管理。
2参数放行的优势分析
2.1充分克服了无菌检验的局限性
欧洲GMP指南附录17（2001年）“参数放行”中指出，由于无菌检验方法的统计学限制，最终产品的无菌检验只能提供一个发现无菌保证系统错误的机会。无菌药品的无菌特性并非依赖于最终的成品检验，而是取决于药品生产全过程中的严格的质量管理。无菌检查只能反映被检样品在实验条件下的“无菌”质量状况。无菌检验由于是一种破坏性试验，因此采用抽样检验的方法。假设一个灭菌批号的污染率为5%，从这个批中抽取20个样品作无菌检查，按照二项分布定律［3］，取不到污染样品的概率为P=0.9520，即此种无菌检查的误判率高达36%。批产品的污染率越低，根据无菌检查结果来判定该批药品是否无菌的风险就越大。即使假设在检验过程中，抽到了污染品，仍不能排除由于污染菌水平低、试验方法不当，比如没有选用最佳培养条件等因素，导致无菌检查出现假阴性结果。此外，也不能排除另一种可能，就是有将已经发现的阳性结果当作“假阳性”进行复检从而错失检出污染品的机会。凭无菌检查法结果来判别批产品是否无菌，已经受到了越来越多的质疑。
再者，美国于1975年在制药工业中率先引入了“相对无菌标准”的概念：对于最终灭菌产品，污染品存在概率不得超过1/百万，即无菌保证值不低于6（对于无菌灌装药品，无菌保证值不低于3），该标准于1980年被《美国药典》收载［4］，上个世纪80年代后，也被《欧洲药典》(第二版)所收载。显而易见，这个无菌保证值也是无法通过传统的无菌检验来得到的。
参数放行充分克服了单纯以抽样检验为手段的质量控制体系的缺陷，现代制药技术和质量控制方法的不断发展，尤其是微生物杀灭理论研究和技术手段的日臻成熟，如果在产品生产过程中，全过程质量控制得当，可以保证无菌产品的质量而不需再进行无菌检验。这就为参数放行理论与实践提供了广阔的伸展空间。
2.2充分体现了GMP管理的精髓
质量管理理论的发展使人们越来越深切地认识到，仅仅凭质量检验难以保证和提高产品质量，尤其是那些质量一旦产生问题就会产生严重后果的产品，如药品。全面质量管理理论认为，产品质量的优劣不仅依靠检验方法，更依靠设计开发、生产控制及物流管理等产品制造的所有环节。也就是说，质量来自于过程［5］。药品生产的每一个过程和环节必然都会对药品的质量造成影响，而要保证和提高药品质量就必然需要从药品生产的所有环节和过程去考虑。GMP的精神实质就是在全面质量管理基础上的药品生产质量管理的规范控制，强调药品质量是生产出来的而不是检验出来的，要求对药品生产的每个环节和方面进行全方位管理。参数放行体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想，将对无菌药品的质量控制从以前的“事后控制”转为“事前控制”和“事中控制”。实施参数放行不进行无菌检查并不是简单地取消无菌检查，而是强化生产过程的微生物控制，并利用对生产过程涉及到的其他因素如设施、设备、仪器运转等所形成的关键参数控制来确保产品无菌。这个基于GMP管理理念的控制，比产品的最终检验更为科学、安全、可靠。国际上发达国家药品监管部门在GMP的实施中，已经认识到参数放行在质量管理中的优越性，普遍对参数放行给予认可和重视，形成这样的共识，参数放行过程控制既优于产品检验，更体现了GMP的精髓。
2.3深化了验证理论的研究与实践
参数放行依赖于严密的工艺验证，包括严密的厂房设施和仪器设备验证，产品工艺过程监测所获得数据的回顾性验证，以及能够提供预期的质量保证的过程参数。参数放行实施过程中，关于灭菌过程的质量保证问题，常用的一个技术手段是“生物指示剂监控法”，就是将合适的一定量生物指示剂、培养基制成“监控用生物指示剂”样品，置于灭菌器腔室的冷点处随药品一起灭菌，同时严格对灭菌过程的各项参数进行监控，灭菌后将指示剂样品置于合适条件下培养。培养后若无微生物生长，且所监控各项参数符合要求，则表示产品灭菌完全。“生物指示剂监控法”既取代产品的无菌检查，消除实验操作及环境不当所造成的“假阳性”污染因素，更为重要的是，这种技术手段充分体现了验证“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”的理念。由于验证活动的复杂性和多样性，极限实验比如挑战性试验（ChallengeTest）在验证活动的实践中被广泛应用和发展，也就是指在正常设定的生产环境下，设想和设计出最坏情况（工序允许条件的下限及上限），确认设备、设施、活动或程序即使在此条件下也能正常发挥作用，生产出正常产品，以此来考察设备、设施、活动或程序的稳定性。参数放行中的“生物指示剂监控法”不但完整体现和印证了验证活动中的极限理论，并且对验证理论所需要的真实、同步、可比、可控、定量等因素，也进行了引申和扩展，对进一步完善验证的理论与实践有一定的指导意义。
3参数放行的实施
3.1无菌保证系统的构成
为保证产品无菌而进行的整个管理和控制系统称为无菌保证系统，这个系统是实施参数放行的基础，对于最终灭菌产品来说，一个典型的无菌保证系统应包括以下组成部分：
产品设计，包括药品生产工艺（特别是灭菌程序）设计、原辅料以及生产过程所需设备与辅助条件设计；关于起始物料和生产过程辅助条件（例如介质气体和润滑剂等）的微生物状况的相关信息及其控制；生产过程中的污染控制，用于避免微生物进入药品和在药品中的繁殖，比如药品接触表面的清洁和卫生程序，在洁净室中进行操作以避免空气中的尘埃粒子污染的方法，生产工序时间限制的规定等；避免无菌产品和非无菌产品批次之间的混淆措施；保证产品密封完整性的措施；灭菌过程；放行审核；其他，包括变更控制，培训，书面规程，预先的预防性维护，误差分析，人为错误避免措施，验证和校验工作等。
对于放行审核，每一批产品放行之前要完成以下工作：所有预先设定的关于生产过程中使用的灭菌设备的维护措施和常规控制已经完成；所有的维修和纠正措施都经过指定的专业技术人员批准和认可；所有的监测仪器经过校验；灭菌设备经过最近一次的产品负载情况下的验证。
3.2参数放行实施的关键控制
3.2.1提高参与人员素质
参数放行的实施前提是要有完善的无菌保证系统，而确保无菌保证系统正常、稳定运转的关键因素是相关的操作人员。这些人员应该是掌握微生物学专业知识、熟悉灭菌工艺和设备以及GMP管理的专业技术人员。此外，企业还应当根据自己的生产和质量管理的实际，对他们进行现场操作的标准培训，提高他们现场生产和质量控制的实际工作技能和水平。
3.2.2提高生产环境的动态监控
实行无菌药品的参数放行必须对生产的洁净环境进行严格控制，而我国实施的GMP标准管理对生产洁净环境控制大多采用的是静态标准，不能完全适应参数放行对微生物监控的要求。实施参数放行要求无菌药品的称量、配制工序的动态生产环境为1万级，灌装工序的生产环境为动态1万级背景下的100级层流。药品生产企业除了要完善生产环境的硬件建设之外，还要按照SOP，对生产环境的空气洁净度做好严格的动态监测。
3.2.3加强对原辅包装材料供应商的质量审计
在实施参数放行时，对供应商提供产品的审计主要看是否符合以下条件：第一，除了执行正常的验收程序外，至少3批样品检验合格；第二，当内包装材料的理化性质可能影响产品的密封完好性时，应进行密封完好性试验；第三，物料其他性质可能影响产品的稳定性时，应对成品进行加速稳定性试验或长期稳定性试验；第四，对供应商现场质量保证体系审计也要符合要求。
3.2.4提高验证工作的质量
参数放行依赖于科学完整的验证工作的支持，系统的工艺验证及有效的工艺过程监控是参数放行的先决条件，只有工艺过程始终处于良好的受控状态，才能确保产品预期的无菌特性。同时，灭菌参数的确定及其持续稳定，与原辅材料、环境洁净情况、分析方法以及微生物控制等因素密切相关，与此相关的系统或方法必须按照设定的验证方案进行验证。系统、科学、可靠的验证工作能够得出灭菌工艺的关键控制参数，这些参数既是药品生产过程中监控的对象，又是无菌药品放行的依据。
3.2.5加强微生物监控
由微生物造成的对无菌药品的污染有3种情况：一是直接污染，二是交叉污染，三是二次或多次污染。因此，对于无菌药品来说，在其生产的全过程进行微生物的污染防范是参数放行问题的核心。加强微生物监控的重点环节是：制定原辅料、包装材料的微生物标准，建立半成品灭菌前的含菌量标准，并在灭菌前进行含菌量检验；确保产品灭菌后用于冷却产品的介质无菌，保证未灭菌产品与已灭菌产品不发生混淆，以消除二次污染和交叉污染的风险；采取措施保证在灭菌和灭菌后有效期内产品的密封完好性，保证有密封缺陷的产品不能出厂。
3.3参数放行实施的限制条件
欧洲GMP指南附录17规定，一个完全的新药不适用参数放行，因为在一段合理的时期内，药品无菌检测数据是构成可接受标准的一个部分，而新药不具备这样完整、可靠的数据。但在有些情况下，当一个药品结构等方面只是进行了较小的变更的情况下，从无菌保证的观点来看，已经存在的从变更前药品获得的无菌检验数据被认为是相关时，该产品可以适用参数放行。《欧洲药典》中规定的灭菌方法中的蒸汽灭菌、干热灭菌和射线灭菌法可用于参数放行，但无论哪一种被许可的灭菌方法，在生产现场，都必须有相应的有较高学历、较深资历、较丰富经验并经过专门认定的工程技术人员或专家进行监督、管理和指导。无菌药品和非无菌药品生产，在同一个生产区域不能同时进行，即使不在同一个区域，也应当杜绝相互干扰的可能性。灭菌记录应至少经过两个独立的组织审核其是否符合规范要求，这两个审核的组织可以由两个人组成，也可以由一个经过验证的计算机系统加上指定的人员来构成。一旦参数放行被认可，一批产品是要放行还是要拒发就依据企业已经批准的参数放行规则，如果企业生产状况与参数放行规则有所不符，那么这种结果就不能够被通过。