2015年3月30日，欧盟在其官方网站发布了新修订的欧盟药品生产质量管理规范（EU-GMP）第15附录-确认与验证的最终稿（简称新修订附录15），其于2015年10月1日生效。新修订附录15在去年2月发布的附录15确认与验证草案（简称草案）的基础 上有了较大改变，可作为原料药生产中所涉及的确认与验证的参考指南。专家认为，这一举动也将影响我国新修订药品GMP附录确认与验证的最终定稿工作，并可 以预见中国制药企业新一轮整改风暴的来临。本版独家邀请中国医药设备工程协会、国际制药工程协会中国分会的专家对新修订附录15的主要变化及其带来的影响 和挑战进行分析探讨，以期为我国相关企业及有关部门提供参考。
新修订附录15综合参考了欧洲药事法第四卷的第一部分和 第二部分，以及附录11计算机化系统、ICH Q8制药开发、ICH Q9质量风险管理、ICH Q10制药质量体系、ICH Q11原料药开发与生产， 以及EMA制剂工艺验证指南。新修订附录15总则也提到也可作为原料药生产中所涉及的确认与验证的参考指南。从这个表述可以看出，欧盟各GMP之间的联系 越来越紧密，各指南之间实现了“无缝衔接”。
新修订附录15的核心是药品与工艺的生命周期。其中提到设施、设备、系统、公用工程、产品及工艺的确认与验证均应考虑生命周期理论的应用。另外，最近制药行业内的热点话题“数据完整性”也出现在其中。
主要变化
原则 本章描述了新修订附录15的适用范围——药品制造的设施、设备、公用工程与工艺的确认与验证；同时说明了“通过在药品与工艺整个生命周期的确认与验证来控制其特定操作的关键方面”的要求；对影响验证状态的变更应进行评估；说明了可以参考的指南文件。
总则 本章指出确认与验证的范围和程度应基于质量风险管理的活动。值得注意的是，本章特别提到“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”，更倾向于连续确认和日常监控用于支持验证状态的维护，同时认可使用外部资源支持企业内部的确认和验证活动。
确认与验证组织策划 本章强调所有确认和验证活动都应进行策划，并考虑其生命周期。对验证主计划内容进行了修改，将草案中提到的“方案和报告格式模 板”、“计划和时间表”、“验证所需资源的评估”以及“物料供应商资质评估”等内容放在其他文件中体现，从而突出验证主计划作为纲领性文件的作用。
另外，该章节也有一些较细微的变化，如在草案中“验证”常常单独出现，而在新修订附录15中在“验证”前增加了多处“确认”，由此也可以看出欧盟还是非常注意“确认”和“验证”的区别的。
另一个显著变化是强调数据完整性在确认和验证工作中的应用及如何保证获得的数据的完整性。
文件（包括验证主计划） 本章中提到“文件质量管理规范在整个产品生命周期内为知识管理提供重要支持”，这是结合了ICH Q10的一个重要的助推器——知识管理。纵观产品生命周期中的知识管理，其重在生命周期的关键点，包括制药开发研究、技术转移活动、工艺验证研究、变更管理、生产经验、持续改进 等。
该章和草案相比，还增加了两项内容：一是提到“当适用时，确认文件可以合并”，比如安装确认和运行确认。这表现出欧盟对文件的态度并不要求过分拘泥于形式。二是提到如果药企使用了供应商提供的方案，企业应评估适用性和符合性，必要时可增加额外文件和补充方案。
设备、设施、公用工程与系统确认阶段 本章内容提到“确认活动应考虑所有阶段，从最初编写用户需求说明或初始工艺开发，到最终设备、设施与系统的停用”，完全结合了生命周期的理念。
根据国际制药工程协会（ISPE）制定的良好实践指南-基于风险分析的调试和确认（2011年版）的有关要求，药企的设施、设备、系统的确认和验证工作均应围绕“产品质量”这一永恒宗旨。
相对草案来说，本章的变化一是对工厂验收测试（FAT）的要求有所降低，由“必须”改为“如果适用，可以进行FAT”，这需要药企自行评估确定。二是对性能确认（PQ）在一定情况下与运行确认以及工艺验证合并实施的做法更加肯定。
再确认 这一章由草案中的第10章前移到第4章，虽然书面内容有所减少，但总要求却在提高。如草案中提到“需对人工过程的持续有效性进行考虑”，正式 文件中并没有提到人工过程，而是要求应对所有过程（人工过程和自动过程）的累积效应进行评估，从而考虑整体过程的持续有效性。
工艺验证 这一章节变化较大，结合了EMA制剂工艺验证指南的要求，强调在工艺设计阶段需参考ICH Q8，在工艺性能确认阶段需参考EMA制剂工艺验证指南，在持续工艺确证阶段需参考EU GMP附录15确认与验证。
这里保留了“工艺验证三个批次”要求，这个表述与FDA于2011年发布的工艺验证指南中“工艺验证运行批次”的要求不一致，但在新修订附录15中要求“在日常生产条件下至少连续生产三批形成一个验证程序是可以被接受的”。
这里还提到了更多的工艺验证选择方法。相对于草案，这里提到了混合验证法，即“传统方法”和“持续工艺确证”混合使用的方法。另外还提到了“分组法”或“括号法”在工艺验证中的应用，主要针对同品种，不同批量、产品剂量、包装规格和形式等情况。
此外，还有“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”的表述。这是基于现在工艺验证的概念已经深深植入制药行业，回顾性验证也就没有必要存在了。
另外本章还提到，对临床试验药品（IMP）的工艺验证，可以参考附录13临床试验用药品进行。
包装验证 本章新增了对外包装设备进行确认的要求。
公用工程确认 在草案中该章节为“公用工程验证”， 这里改为“公用工程确认”。
分析方法验证 草案中提到“微生物检测方法应经过验证，以确保测试产品不会影响结果”，现将“结果”改为“微生物回收率”，说法更明确、更严谨。
清洁验证 本章的变化较大，主要体现在以下几点：
1.欧盟在2014年11月份发布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》已成为欧盟GMP第三部分的第六个文件，该指南介绍了基于毒性计算药品残留的方法，新修订附录15因此引用了该指南。
2.提出了基于毒性的评估并不适用于所有情况，如某些蛋白类产品在暴露于极端pH或高温条件下会发生降解和变性，或者失去其药理活性，因此这种情况不应使用毒理评估的方法。
3.本章提出，如果不能测试特定的产品残留，可以使用TOC（总有机碳）和电导率的方法考虑残留限度。该方法在草案中没有提到。
4.增加了在清洁验证方法开发阶段对微生物和内毒素带来的风险进行考虑。
5.提出在制定清洁程序时应对清洁暴露时间进行考虑，包括干净设备保留时间（设备清洁完毕到再次使用的间隔时间）和脏设备保留时间（设备使用结束到开始清洁的间隔时间）。
6.关于最差条件的选择，这里提出了应该考虑溶解性、清洁能力、毒性和效能。
7.关于回收率，重点强调了应该考虑和产品接触的各类设备表面，这给取样方法验证提出了更严格的要求。
8.提出如果无法保证设备的清洁效果，应考虑使用专一设备，可参见欧洲药事法第四卷第一部分的第一章和第三章的内容。
9.删除了草案中关于清洁验证冲淋水取样的描述。
从上述变化可以看出，新修订附录15对清洁验证部分的修改非常明显而具体，这和近期欧盟关注的“控制污染和交叉污染”相吻合。
术语 相比草案，这里新增了两条术语：清洁确证和用户需求说明（URS）。相对清洁验证来说，清洁确证并不是为了证明清洁程序有效的书面证据，而是为了证明某次清洁是否符合要求而进行的一系列活动。在生产临床试验样品时，清洁确证可以取代清洁验证。
影响深远
众所周知，我国新修订药品GMP附录“确认和验证”分别于2013年3月和2014年6月发布了征求意见稿（主要参考了欧盟GMP附录15确认与验证的 内容），目前尚未定稿。相信随着新修订附录15确认与验证的发布，我国相关部门也会展开积极讨论，并推动我国GMP附录确认与验证的最终定稿。定稿一旦发 布，可以预见，中国制药企业新一轮整改风暴将来临。新修订GMP附录15无疑是药企在风暴中正确把握方向的新航标，将为企业确认和验证工作提供有效的指 导。
目前，FDA、EU、WHO以及东南亚联盟已经发布或正在修订的有关确认与验证指南已经加入了包括产品生命周期、质量风险管理、质量体系管理、知识管理以及质量源于设计的新理念，确认与验证也正在与如今的技术水平紧密结合。
欧盟发布新修订GMP附录15的影响不仅限于欧盟或欧洲经济区内，也将给全世界的制药行业带来重大影响。按照惯例，国际药品检查协定/药品检查合作计划 组织（PIC/S）会将欧盟GMP指南转化成相应PIC/S的GMP指南，而且新修订GMP附录15将在今年或明年的PIC/S GMP指南修订中被引 入，并在PIC/S范围内实施。
我国企业特别是已经或有意向进行高端认证的企业应当特别关注新修订GMP附录15。可以预见，在这个指南生效后，向欧盟或PIC/S区域新的申报与现场检查中都会涉及这个指南，用新指南的思路进行验证与确认也将成为这些企业不可回避的现实。
近几年来，制药法规和质量管理理念在不断发展，特别是ICH Q8，ICH Q9，ICH Q10使得质量风险管理(QRM)、质量源于设计(QbD)及产品生命周期中的制药质量体系（PQS）等理念逐渐深入人心。为了使这些理念在GMP活动中能够更好贯彻，欧盟和FDA围绕着这些理念发布或更新了一系 列法规和指南。法规和指南的更新必然会要求制药行业按照新的标准更严格地执行药品生产过程，提高自身的制药质量体系。
我国制药企业水平 总体上与欧美制药企业还有较大的差距，因此如何转化欧美制药法规，逐步提高我国制药水平就成为我国药企当前的重中之重。从药企层面来说，如何面对新法规对自身制药质量体系的冲击，以及如何切实将质量风险管理、质量源于设计及产品生命周期中的制药质量体系融入自身，是其面临的重大挑战。