前言
偶联药物（XDC）包括：抗体偶联药物（ADC）、核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）、抗体免疫刺激偶联药物 （ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶 联物（ABC）等。除此之外，抗体降解偶联药物（ADeC）、前药偶联药物（Pro-DC）等一系列XDC偶联药物新技术形式仍在不断出现。

由于偶联药物大多数存在高毒性、高活性的特点，所以对此类药品生产过程中的管理规范也有格外要求，如隔离器技术就在XDC药物生产过程中起着非常重要的作 用。本文将详细阐述隔离器技术在XDC药物生产线上的技术应用。

一、法规对无菌毒性药品生产中的管理规范
● FDA CGMP APPENDIX 1 ASEPTIC PROCESSING ISOLATORS
Aseptic processing using isolation systems minimizes the extent of personnel involvement and separatesthe external cleanroom environment from the aseptic processing line.

● EU-GMP ANNEX 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products
7. The utilisation of isolator technology to minimise human interventions in processing areas may result in asignificant decrease in the risk of microbiological contamination ofaseptically manufactured products from the environment.

● 中国2010版GMP 附录1 无菌药品

第四章 隔离操作技术
第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成

● WHO TRS-957 ANNEX 3 WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products containing hazardous substances
2.2 The production of certainproducts containing hazardous substances should generally beconducted in separate,dedicated, self-contained facilities.These self-contained facilities may be in the same building asanother facility but should be separated by a physical barrier andhave, e.g. separate entrances, staff facilities and air-handlingsystems.

二、XDC药物生产企业在无菌生产模式上面临的挑战

工艺痛点：把大分子跟小分子组合在一起非常复杂。以ADC产品为例，ADC药物在生产过程中常常需要把亲水性很强的分子跟疏水性很强的分子结合到一起，因 此带来大量的工艺方面挑战，大概是传统抗体的2-3倍。
制剂复杂：同样以ADC为例，目前已经上市的ADC产品全部都是冻干的工艺。之所以要做成冻干，因为它又有亲水的成分，又有疏水的成分，在液体的环境很难 保持长期稳定；这也是为什么ADC药物的研发生产外包比例要比普通生物药更高，很多药企没有能力完整地从头做到尾。
硬件设施和人员素质要求高：由于XDC药物工艺复杂，且包含高活性、高毒性成分，其研发生产对厂房设备、环境、人员操作要求都非常严格，以确保员工的个人 职业健康安全在操作过程中得到保障，同时产品不会有交叉污染的风险。
严格的质量标准：偶联药物涉及到高活、高毒的成分，有些环节质量要求比普通生物药更高、更严。因此需要药企建立一个高的质量标准体系。

三、XDC药物生产的一般工艺流程

四、隔离器在XDC药物生产中的应用

常见的XDC药物生产线会用到以下几种隔离器类型：
称量工艺隔离器
偶联工艺隔离器
灌装线隔离器
无菌检查隔离器

五、XDC药物生产线上的隔离器技术特点

东富龙无菌毒性隔离器系统主要由隔离器腔体、空气过滤系统、清洗系统、灭菌系统、控制系统组成，为隔离器内部的设备提供无菌A级保护，并保护人员免受有毒 药品的危害。针对偶联药物的生产，隔离器技术特点如下：
1、柔性生产：实现冻干和水针产品的共线生产；
2、隔离器分段设计：整线或单独段可进行独立的泄漏测试和VHP灭菌；
3、可配套采用一次性灌装技术，避免交叉污染，易于生产后的清场；
4、整线具有压力梯度设计：每一段采用气密封鼠洞门连接，可以进行独立的压差调节，根据工艺对各段设置合理的压差，避免交叉污染；
5、环境监测系统采样管路可集成VHP灭菌功能；
6、配置无线手套检漏仪，在生产前对每个手套进行检漏，防止手套破损对隔离器内部环境的破坏；
7、腔体配置在位清洗功能（WIP）+风管配置在线清洗功能（CIP），隔离器底板采用倾斜设计，便于清洗后排水；
8、操作性风险控制确认：Mock-UP木模及人机工程学测试，不破坏隔离器的完整性，不影响气流，手套口位置合理，设计隔离器前将确认所有的干预；
9、专业的验证服务团队，拥有一套科学的、完善的、经项目实践论证的验证管理体系，与产品质量充分有机结合，确保验证结果可靠。

六、XDC项目典型案例
自2000年头个ADC药物批准上市以来，截至目前已有10个ADC产品获FDA批准上市。还有众多企业正在加码布局ADC药物市场甚至是XDC药物市 场。东富龙作为综合化的制药装备整体解决方案服务商，在XDC药物领域具有丰富的项目实战经验，助力产品快速研发落地和商业化生产。

C+A级ADC药物冻干系统隔离器生产线项目



C+A级XDC药物冻干系统隔离器生产线项目