导读
经过多年的讨论、重写和修订，欧盟委员会发布了附录1的最终版本，《无菌医疗产品的制造》。完整的文件涵盖了制造产品的许多方面，包括无菌保障、环境、灭 菌、制药质量体系、空气和水。该指南是无菌药品生产的重要标准，是对2007 年版的一次大幅度的更新修订。
虽然该指南已发布最终版本，但其生效日期为 2023 年 8 月 25 日，但由于该指南已等待多年，因此大多数客户和系统制造商包括监管机构、检查员和审计员现在将采用它作为标准。
接下来小梅给大家做个简单介绍，看看本次修订后的版本和老版本有什么区别。
首先,从基本结构来看，与2020年第二稿版本相比的变化，本次定稿的附件1的基本结构保持不变还是分为:
1.范围
2.使用原则
3.药品质量体系
4.厂房
5.设备
6.公用工程系统
7.人员
8.生产和特定技术
9.环境和过程监控
10.质量控制
11.词汇表
接下来,小梅分享water system水系统章节部分修改：
制药用水系统监控
译文：水处理设施及其分配系统的设计、建造、安装、调试、确认、监测和维护应防止微生物污染，并确保具备适当质量的可靠原水。应采取措施以最大程度降低颗 粒物污染、微生物污染/扩增和内毒素/热原的风险（例如，可全排尽的倾斜管道和避免死角）。如果系统中包含过滤器，则应特别注意对过滤器的监测和维护。产 水质量应符合相关药典的现行各论。
[旧]：“建造和维护以尽量减少微粒、微生物污染/扩散和热原的风险（例如倾斜管道以提供完全排水和避免死角），并防止形成生物膜以 确保可靠的来源适当质量的水。如果系统中包含过滤器，则应特别注意这些过滤器的监测和维护。
[新]：“建造、安装、调试、合格、监控和维护以防止微生物污染并确保具有适当质量的可靠水源。应采取措施将微粒、微生物污染/扩散 的风险降至最低"。
小梅解读：新版本加入了监控的描述，说明定期的监控，尤其是PAT在线监控对于水系统质量风险管理的重要性。
水系统消毒后放行
译文：为尽可能降低生物膜形成的风险，应根据预防性维保计划以及在超限或超标后的既定措施，对水系统进行灭菌、消毒或再生。水系统采用化学品进行消毒后要 使用经过验证的淋洗/冲洗程序进行清洗。消毒/再生之后应对水质进行检测。在考虑水系统用于生产批次认证/放行之前，化学检测结果应在水系统恢复使用前获 得批准，微生物/内毒素结果应经核实在质量标准范围内并得到批准。
[旧]：无。
[新]：在考虑认证/放行之前，使用和微生物/内毒素结果验证符合规范并获得批准。
小梅解读：新版本在水系统消毒/再制备后进行水质检测认证放行之前，除了化学监测指标，还加入了微生物/内毒素结果的要求。意味着微生物/内毒素结果验证 符合规范并获得批准，才能用于生产批次的放行。
水处理设施及其分配系统
译文：应定期对水系统进行持续的化学和微生物监测，以确保水质持续符合药典要求。报警限应基于初始确认数据，然后根据后续的再确认、日常监测和调查中获得 的数据进行定期再评估。应对持续监测数据进行回顾，以确定系统性能的任何不良趋势。取样计划应能反映污染控制策略（CCS）的要求，并应包括所有制备系统 出口和车间使用点，通过指定的时间间隔，以确保定期获取代表性的水样用于分析。取样计划应基于确认数据，应考虑潜在最差情况取样点，并应确保每天至少包括 一个用于生产工艺的代表性水样。
[旧]：“已执行。警报级别应基于对持续监控数据的确认或审查，这些数据将识别系统性能的不利趋势。抽样计划应反映 CCS 的要求，并包括：i. 全部”
[新]：“执行以确保水继续满足药典预期。警报级别应基于初始认证数据，然后定期重新评估在后续重新认证、例行监测和调查期间获得的 数据。审查持续监测 应进行数据以确定系统性能的任何不利趋势。抽样程序应反映 CCS 的要求，并应包括所有出口和”。
小梅解读：新版本在对水系统进行监测的基础上，加入了持续监测的描述（continues）。并在潜在最差情况取样点，应确保每天至少包括一个用于生产工 艺的代表性水样。在线连续的化学、微生物等指标的检测会帮助实时的了解水系统的工作状态，识别系统性能的不利趋势。
连续在线监测
译文：注射用水系统应包括连续监测系统，例如，总有机碳（TOC）和电导率，因为这些系统可能比离散采样更好地显示整体系统性能。传感器的安装位置应基于 风险评估。
小梅解读：新版本对于WFI注射用水,强调了了在线TOC、电导率连续监测的重要性（continues monitoring）。这也呼应了美国药典USP<1231>制药用水章节，对于连续在线监测的好处。连续监控，可以获得 大量数据，比少量取样和有限的数据要好。可以实时的了解水系统的工作状态，快速识别系统性能的不利趋势。在线监测为实时过程控制、决策和干预提供了可靠的 依据。在收集水样进行离线测量时应采取预防措施。样品可能会受到采样方法的影响，采样容器和环境因素，例如环境中的二氧化碳和气态有机物。（如下图所示）
关于替代的快速监测系统
9.28 The adoption of suitable alternative monitoring systems such as rapid methods should be considered by manufacturers in order to expedite the detection of microbiological contamination issues and to reduce the risk to product. These rapid and automated microbial monitoring methods may be adopted after validation has demonstrated their equivalency or superiority to the established methods.
译文：制造商应考虑采用合适的替代监测系统，如快速方法，以加快微生物污染问题的检测并降低产品风险。这些快速和自动化的微生物监测方法可以在验证证明它 们与已建立的方法等效或优越后采用。
小梅解读：新版本对于快速微生物监测的替代方法进行了鼓励，这也与USP和EMA建议的“应将替代/快速微生物检测方法作为系统整体 控制策略的一部分，以便为针对系统劣化作出快速响应提供帮助。”同时也是对于使用非蒸馏法制备注射水的微生物控制考虑。（如下图所 示）
梅特勒托利多Thornton连续在线监测方案
总结一下EU GMP 无菌附录 1 中针对水系统实用程序部分的建议：
可使用非蒸馏法制备WFI， 符合 USP、EP、JP 和 IP
在线连续监测电导率和 TOC 的要求
湍流和分配回路的定期消毒
WFI恒定循环并将温度保持在 +70 ˚C
认可和鼓励微生物替代检测技术
而梅特勒托利多Thornton在线监测方案优势 - 通过全面4种药典参数的在线监测能力解决合规问题，实现过程控制和风险管理，
https://www.mt.com/cn/zh/home/products/Process-Analytics.html?cmp=seo_CN_Other_PRO_SERP_Process_Analyzers_20230410
包括：
通过在线测量显着降低 TOC 和电导率偏移的风险
微生物污染仍然存在重大风险，召回的成本影响可能高达销售额的30%，通过7000RMS 实时过程控制帮助降低这种风险
可以提供在线微生物、TOC、电导率 - 实现快速和连续的在线测量
满足全球药典的要求USP、Ch.P、EP、JP
梅特勒托利多全球一致的质量与服务管理体系
制药用水指南下载--
https://www.mt.com/cn/zh/home/library/guides/process-analytics/pharmaceutical_water_guide.html?cmp=seo_CN_Other_PRO_SERP_Pharmaceutical_Water_Guide_20230619