磺胺—从染料到药物的华丽转身

出处:协和八PUMC08 |药药切克闹
作者:廖颖
日 期2016-07-20
编辑:天涯海

小编按:那些年,青霉素还在 长满青霉的烂橙子上默默无闻,那些年,科学家们还在五颜六色的染料中寻找对抗病原微生物的「魔球」。从红色染料百浪多息,到抗菌魔球磺胺,华丽转身的背后 又有哪些曲折?

寻找「魔球」

人类社会的历史,也是一部与感染性疾病斗争的历史。烈性传染病和无处不在的感染肆虐不休,曾带走无数生命。19世纪下半叶,法国科学家巴斯德和德国科学家 科赫几度论剑,发现了感染性疾病与微生物病原体的关系,带来了抗击感染性疾病的一丝曙光。到19世纪末,人类已经发明了几种有效的疫苗和抗血清,但对于已 经存在的感染,人们依旧无能为力。

德国著名微生物学家埃尔利希(Paul Ehrlich,1854-1915)梦想发明一种能够在体内杀死病原微生物的药物,即是著名的:「魔球」(德语Zauberkugeln)。


Paul Ehrlich(1854-1915) Nobelprize.org

埃尔利希总结前人尝试用金属化合物对抗感染的失败经验,设想依托德国强大的染料、炸药等化工工业,在人工化合物中寻找魔球。

20世纪初,埃尔利希领导的团队合成含砷化合物「606」(通用名salvarson),对梅毒螺旋体有治疗效果,证明了化学治疗的可行性。606因为毒 副作用过大,被讽刺为魔弹,但魔球已然成为德国化工业共同的梦想。1909年法本集团合成含有氨磺酰基(-SO2NH2)的偶氮染料,它对蛋白质材料(羊 毛、丝绸等)的染色效果很好,人们认为这类化合物可能对细菌起作用。埃尔利希发现的对锥虫病起效的锥虫红就是这类染料,他猜测是分子内的偶氮基团(-N= N-)在发挥作用。之后许多基于染料化合物的抗感染研究都失败了,但一种寻找新染料和新药物结合的设计构思开始风靡研究界。

红色染料的启示

本文的主人公适时出现了。德国科学家多马克(Gerhard Domagk,1895-1964)于1927年加入法本集团旗下的拜耳公司的病理研究所,开始研究抗感染药物。


Gerhard Domagk (1895-1964) Nobelprize.org

<<<<多马克的研究有两个特点:

基于锥虫药物研发中存在体内、体外结果不一致的现象,多马克对化合物进行体内抗感染和体外抗细菌实验;

结合自己对网状内皮系统研究的成果,多马克开始探索「抑菌剂」而不限于「杀菌剂」。

前四年,多马克筛选了上千种化合物,没有惊喜。同时,该研究所的化学家克拉勒(Klarer)等人选择氨磺酰基(-SO2NH2)与偶氮结合,合成了染料 K1695等化合物。多马克发现K1695的动物实验效果较好,研究所开始系列合成。1932年,克拉勒等人合成K1730号化合物(长相如图一a所 示),该化合物细菌试验无效,动物实验却效果良好。


图-a 百浪多息(K1730)

多马克开始在小鼠和家兔上进行毒理试验,发现K1730毒性很低;而在有效性试验中,K1730有效控制了实验动物的链球菌感染。之后,拜耳公司为 K1730申请了专利,并将其改名为「百浪多息」(Prontosil)。1932年12月,多马克的独女意外患上菌血症,生命垂危,多马克试验性地给女 儿注射了大剂量的百浪多息,使女儿转危为安。会把人和老鼠染红,却能有效治疗多种细菌感染的百浪多息迅速引起了医学界的关注。



打破染料的迷信

百浪多息的效用令人瞩目。法国巴黎,巴斯德留下的巴斯德研究所尝试仿制德国药品,加以独立研究。研究所的富尔诺等人注意到1931年合成的一种桔橙染料 (Chysoidine,长相如图一b所示)与百浪多息的结构只差了一个磺氨磺酰基,但没有类似的疗效,他们意识到偶氮基团起效的观点不尽准确,可能氨磺 酰基才是抗感染核心基团。


图-b 桔橙色染料Chysoidine

法国人经过艰苦的研究,终于打破德国人对染料的迷信,于1935年发表了重要发现:在体内,偶氮基破裂,百浪多息分裂成不能染色的对氨基苯磺酰胺 (Sulfanilamide,以下简称SN,长相如图一c所示),这才是真正有治疗作用的部分。于是,法国研发出第一种真正的磺胺药SN。



图-c Sulfanilamide,SN

不巧的是,SN的结构和合成方法,在1908年就由德国化学家格尔默发表在关于染料研究的博士论文中,文中将SN作为一种染料中间体,没有发现其生物用 途。这意味着,研发、售卖SN不受专利法的限制。从那时起,各国积极开发新的磺胺药,在20年内,发表了1600篇相关论文,对约2500种磺胺类药物 (通俗长相如图一d所示)进行筛选。直到二战时期,以青霉素为代表的一类抗生素以“疗效广、毒副小”迅速发展, 磺胺研究才热度稍减。现今只有十余种磺胺类药物仍在临床使用。


图-d 磺胺类药物通式

磺胺类药物的研发热潮,推动了对药物机理的研究。科学家已经阐明了磺胺类药物的作用机理:叶酸对细菌合成核酸非常关键,但细菌所需的叶酸必须依靠自身的二 氢叶酸合成酶,以对氨基苯甲酸(PABA,长相如图一e所示)为原料合成;SN与PABA结构相似,竞争性抑制二氢叶酸合成酶,妨碍叶酸合成,影响核蛋白 形成,从而抑制细胞的生成代谢。所以,磺胺是有效的抑菌药。哺乳动物能从食物中吸收叶酸,故不受磺胺类药物的影响。


图-e 对氨基苯甲酸,PABA

经历了许多曲折,从染料到药物,磺胺是第一颗名副其实的魔球。小事件。随着我们在课堂里的学习,他们为国为民奋不顾身的精神也悄然潜入我们的内心。