深度解读2021GMP中对厂房和设施的要求

出处： 药事纵横
作者：(抱歉)
日 期：2021.10
编辑：天涯海

在药品的全生命周期中，工艺可以逐渐改善，可是厂房设施如果在一开始就出 现问题，后面进行整改就特别困难。这就像是你准备开一家餐厅，你把进口番茄换成本地番茄相对容易，但如果通知你餐厅的消防不到位、餐厅的设置容易招来老 鼠，餐厅需要重新装修，你是不是就要疯了？

本文主要是针对“2010年版GMP中对厂房设施的要求”进行扩充解读。希望大家在药品生产的前期，就对厂房的 要求有一定的了解，少走一些弯路。

“第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错， 便于清洁、操作和维护。”

〖解读〗：这是整个GMP的核心原则，GMP所有内容都是围绕着该原则进行规定的。当意见发生冲突时，可以仔细思考哪种方案更能够“ 最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错”。“污染”一般指病毒和微生物的污染；含有动 物来源成分的原材料一般是病毒污染的源头，而微生物则可能来源于原材料、设备、人流物流的活动、实验室的环境等等。对于厂房来说，就要合理的设置人流、物 流的通道，实验室的设计及设备的摆放要便于清洁，空调系统和过滤器要进行验证和定期的维护。“交叉污染”一般指 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。如果不同的产品在同一条生产线进行操作，就很容易发生交叉污染。2020.07.22，FDA网站上公布了一则 注射器召回公告。召回原因是两批注射剂产品被另外一种活性成分-利多卡因污染。而如果患者使用了该批注射剂，会导致那些对患有利多卡因过敏的患者出现过敏 反应，并有可能危及生命。对于厂房来说，不同的产品在生产时要应物理隔离，防止人为的失误。“混淆”一般容易发 生在安慰剂、盲法试验或多规格产品的情况下。 

“第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。& rdquo;

〖解读〗：通俗来说就是“风水要好”。厂房应建立在空气良好，远离严重空气污染区、含菌量高、粉尘污染的环境。 另外，不仅应保护物料及产品的安全，厂房得建立也应保证人员的安全性，一般要远离严重辐射或其他不利于人员的环境下。 

第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍； 厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。

〖解读〗：一定不要把洗手间对着洁净区的进门口。医疗废弃物的存储间（存储间应定时定期清理）应该远离生产区域，污物退出路线设计应合理，不应与物流通道 发生交叉，防止污染事件的发生。房间的设置应该与产品的工艺相对应，设置时应考虑后期人流和物流的走向（人流和物流应为单向进出，应建立相应的人流和物流 进出的标准操作规程），设置不仅要考虑防止污染、交叉污染，还应考虑后期生产人员操作的便利程度，不用在实验室来回奔波。一般生产车间较理想的设计是长条 式流水线或U型（在U型的中部设置辅助间）。房间设置的要求不仅要给QA部门进行审核，更应该事先与生产部门一起讨论、商议；使设置更合理。

第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

〖解读〗：注意厂房的清洁验证需要有报告和有效期。清洁验证的用量应该与日常用量用法保持一致，日常用量不可随意增加消毒液的浓度，否则会造成设备残留量 超标的问题，或者腐蚀设备。

 第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

〖解读〗：在1998年版GMP中规定了温度的范围为：18～26℃。而在2010年版的GMP中，对温度这块并没有规定范围。主要原因还在于，每家企业 的产品类型、工艺步骤、环境要求不同，很难用一个统一的标准去规范。不过，虽然2010年的GMP对照明、温度、湿度和通风没有规定范围，但是企业要自建 标准，并定期进行检测。除此之外，厂房应有应急照明措施。

第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造 成污染。

〖解读〗：注意在选厂址的时候，就远离容易招来老鼠、蚊虫的地方，例如小河边，树木围绕的地方等等。防鼠板、灭蝇等应合理使用。特别注意在物料的储存区进 行相应的防范措施。

 第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。

〖解读〗：应在厂区设立限制区，物料的贮存、药品的制备、成品的包装、样品的检测等可能影响细胞质量的工作应在限制区域内进行。限制区应有明显的标志，且 应该有相应的措施，例如需指纹或门卡才能进入等。应设立人员准入授权制度；应规定哪种人可以授权后直接进入，哪类人员授权后需要陪同进入（例如：第三方维 修人员等），哪类人需要培训合格后才可进入。应建立实验室进出记录，进入人员及进出入时间应记录归档。应根据产品特性、空气洁净度级别等规定进入洁净区的 人员数量和各功能间的人员数量。人员数量的规定应有相应的试验报告，在动态环境下，考察实验室最大能够容忍的实验人数。

 

第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

〖解读〗：竣工图纸一般需要QA批准。应留存厂房布局图、净化分布图、人/物流图、送/回风分布图、给排水/电力图纸存档。应避免厂房改造图纸不受控，不 能追踪修订历史等情况的出现。厂房应采用高可靠性的供电方式供电。应履行消防安全职责，应设立紧急疏散出口和指定逃生通道并张贴逃生示意图。安全门要设置 合理，方便在特殊情况下，可以逃生。

 

第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。

〖解读〗：特别注意生产厂房的设计应提前考虑企业的未来发展，产品的产量，需要用到的设备数量以及设备人员需要的占地面积，车间内可预留一定的空间，避免 出现物料存放及人员操作空间不够的情况。房间的门口设置应该合理，方便日后大型设备的入场。另外，一定要考虑到大型设备的重量及楼层承重的关系。应对医疗 废物实行集中存放，存放区应为远离洁净实验室区域。存放区应能耐受清洗和消毒，并配有必要的防护措施；存放设施的清洁消毒应有记录。应合理设置洁净区内门 的开闭方向，一般情况下，不同级别宜向高级别方向开启，同级别宜向压力高的方向开启。

 

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

〖解读〗：车间工艺布局的设计应依据产品的生产批量以及生产工艺流程来制定；产品的批量决定了需要用的设备、人员数量，设备和人员决定了厂房的大小，生产 工艺流程决定了每个厂房内所需的设备、厂房的级别等。特别注意：同一房间内的不同设备，如果要分别进行维护和清洁，则要考虑是否会对同一房间内的其他设备 造成影响；其他设备如果不能同时清洁，是否需要继续生产，如果继续生产，会不会对生产造成影响。另外，对于价格昂贵的共用设备，需要有可行性分析报告，说 明多产品共用设备的可行性，并要有相应的风险评估，评估范围要从清洁能力、实验室环境级别与产品要求、设备大小、产品特别、人流物流等多途径进行考虑。

 

第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境 符合要求。

〖解读〗：应根据药品特性和工艺要求调整洁净区级别。应建立洁净区环境检测的标准操作规程，应定期检测洁净区动态条件下的环境温度、湿度、尘埃粒子数、表 面微生物数、浮游菌、沉降菌等，检测结果应符合产品所需环境要求并记录存档。除此之外，还应监测洁净区内的压差是否符合要求。一般，洁净区与非洁净区之 间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。

 

第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。

〖解读〗：洁净区内水、电、气、汽的主管线应接在技术夹层内，夹层外管道的设计和安装应避免死角、盲管。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称和流 向。洁净区内的水池、地漏不得对细胞产生污染。A级和B级洁净等级的区域不能设置水槽和地漏。

 

第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。

〖解读〗：注意同一区域内如果有多条包装线，一定要有适当的物理隔离，隔离措施应该有相应的管理制度规范，操作人员应培训上岗。

 

第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和

安全贮存的要求，并进行检查和监控。

〖解读〗：应建立强酸、强碱、易燃、易爆等危险品专用贮存库或专用贮存室，并应由专门部门管理。危险品的贮存方式与贮存数量应符合该危险品的特性和相关国 家规定。

 

第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气(如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装 进行必要的清洁。

〖案例〗：2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡。某药业公司云南销售人员张某从某药业公司调来包装标签，更换后销售；中国 药品生物制品检定所、云南省食品药品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌，后果是受污染药品最终导致3死3伤的悲剧。该事件的结果：黑龙江省 食品药品监管局责令该企业全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违法违规行为依法处罚，直至吊销药品生产许可证。同时依法处理企业直接责任人，在十年内 不得从事药品生产、经营活动。

 

第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。

〖解读〗：GMP要求只有合格的物料才能用于生产。当一个物料入库后，仓库申请检验，物料粘贴待验标签（通常为黄色），QC取样后粘贴取样标签。检验完成 后，根据检验结果决定放行（绿色合格标签）或者判定为不合格物料（粘贴红色不合格标签）。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法 替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。

 

第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

〖解读〗：现场取样的标准操作规范一定要有，现场审核时，取样人员的操作一定要与文件规定的取样流程一致。

 

第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保 存。

〖解读〗：应建立防止污染、交叉污染、混淆和差错的书面程序。样品处置、留样、稳定性考察的样品一般要分开放置，有物理隔离，做好标记；在厂房设计时就留 出足够的空间来进行。

以上就是小编对中厂房和设施要求的解读，法规有些时候写的比较笼统，大家还是要根据自己产品的特性、工艺要求来进行相应的调整。希望以上对大家有帮助。