制药工程工艺之窗 -对药用负压底喷式流化床包衣机的评析

摘要：从流化床包衣技术的概念入手，对佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机的作一评析，目的是能使药厂使用者对底喷式流化床包衣机有更系统的了解。

世界药品发展的一个潮流方向就是缓控释等药物，由于前几年此类技术与设备还未成熟，故缓控释等药物发展缓慢，但近年通过人们对微丸（粒）包衣技术与装备的研发，出现了多种微丸（粒）包衣设备，也推动国内缓控释等药物的不断发展，其中底喷式流化床包衣机属成功设备之一。笔者将从流化床包衣技术的概念入手，对佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机进行评析，目的是能让此类设备为我国缓控释等药物研制和生产作出更大贡献，同时也能使药厂使用者对底喷式流化床包衣机有更系统的了解。

流化床包衣是在流化过程中，所有的颗粒都悬浮在流化气流中，表面完全暴露，可以喷射各种包衣液，并进行湿热交换。其中，流化状态是由被流化物料的特性及设备的结构而定，由于每种技术不同，其流化状态也不同，常有三种喷雾技术进行包衣，即顶喷、底喷及侧喷三种形式。为了使衣膜均匀连续，尽量做到减少液滴的行程（即液滴从喷头出口到达颗粒表面的距离），以减少热空气对液滴产生的喷雾干燥作用，使得液滴到被包颗粒表面时，基本能保持其原有特性，以达到均一性、理想铺展性和衣膜的连续性。现对顶喷、底喷及侧喷形式流化床作一比较：

(1)顶喷式流化床通常物料槽是圆锥形，喷枪在最高位，流化气流通过底部筛网进入料槽，随气流量的增加，原静止物料受到气流推动而流化，其颗粒受气流推动从料槽中加速运动并经过喷嘴，喷嘴喷出包衣液附着到不规则运动的颗粒表面，其方向与颗粒运动方向相反。

(2)在底喷式流化床分布板中央设置雾化器，带扩展室的物料床中心设置圆形导向筒，分布板在导向筒区域内具有较大的开孔率，以满足大部分风量的通过，形成类喷泉式的流态化，粉粒从导向筒内由气流加速而上升，再离开导向筒进入扩展室，随后风速急剧下降使物料下落进入床体与导向筒之间的环隙区域，如此的循环使物料具有高度的分散性。

(3)侧喷式流化床物料槽是圆柱形，底部带有一个可变速转盘，转盘可上下移动，以调节进气量，包衣液则通达料槽壁上的雾化喷嘴喷入料槽内，喷嘴喷射方向与颗粒流化的方向一致，将包衣液切向喷入料槽内。颗粒在料槽内的运动呈螺旋状、均匀而有序，并三个力合成。

底喷式流化床包衣是威斯康星州大学Dale Wurster博士于1959年创立，其喷动流态化与喷雾相结合形成喷泉状态，使工业化包衣变得现实，其工艺的广泛运用至今尚，无其它形式所能相比。其特点为：

工作时，将物料按规格不低于80%的投料量投入流化床室，通过气缸升压将各筒体进行密封，开启引风机和加热系统，经空气过滤器净化的加热空气进入流化床室，包衣料液经蠕动泵输送至喷枪，由压缩空气进行雾化，与流态化的物料进行均匀接触，附着成膜包衣。其流化床分布板开孔率的特别设计，大部分风量在流化床中心位置(即导向筒内)通过，由此形成物料气流输送，物料汇集于导向筒区域并上扬提升，形成喷泉状物料流态化。如此反复循环流动，雾化与物料近距离接触，充分利用雾化的湿润性，提高包衣成膜率，通过抛、跌、挤压等物料自转与循环公转规则流动，达到包衣附着牢固、均匀连续及真球度高等工艺要求。同时，热空气与包衣液进行热交换，湿分被气化蒸发，引风机把湿热空气抽出，夹带于湿热空气中的粉尘物料被过滤器布袋捕集。

另外，通过压差变送装置在瞬间关闭引风阀和在瞬间打开热风阀，实行热风反吹清灰，积集于过滤器表面的粉尘物料，跌落于流化床进行重新包衣，其间湿热空气被排出机外。可通过模拟观察，当包衣成膜达到工艺要求时，由提升机实施卸料，进入新一轮工艺过程。

虽然，底喷式流化床包衣技术问世多年，但真正用于工业生产还是近年来的研究结果。然而，能让底喷式流化床用于微丸（粒）包衣规模生产的话，且能达到高效性、可靠性、环保性、安全性和批量化等要求的话，就要依托几个关键技术的实施。佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机的成功是将负压、底喷和规则流技术于一体，现对其关键创新性技术的进行浅析，其创新性是在秉承传统基础上有所整合、有所独创、有所提高和有所进步的。

(1)系统负压工艺流程可有效地避免包衣材料中有机溶媒在气化时的气体外溢，消除易燃易爆事故隐患，减少环境污染；(2)有利于突发性事故的泄爆，当系统内由于颗粒挤压摩擦、粉尘积累及有机溶媒气化膨胀所产生的压力升高至0.05MPa时，泄爆装置即会自动打开，并会自动关闭电源，防止事故的发生；(3)有利于流态化气流量的调节，保持物料流态化的稳定。

虽说流态化的规则流技术规则理论问世已多年，但从数学模型转化到生产实际的应用还有一些实际问题需解决。佳发公司通过多年实验研究，研发了导向筒装置解决了这一难点。这种特殊装置能使大部分气流量由中心区域的导向筒内通过，物料呈喷泉状的气流输送(亦称气流输送流化床)，而导向筒外侧与塔体壁之间形成的流化床称为标准流化床。此时，大部分气流量由导向筒下方的分风板进入，在流化床中央形成一粉粒物料柱，当其上升并离开导向筒时，由于风速急剧下降，颗粒将跌落在导向筒与床体间的流化区，再次向导向筒汇集上扬，如此反复循环，形成流化—气流输送—沉降—流化的过程，从而实现了规则流流态化。

底喷技术在国内众所周知，但底喷的雾化能与产品性能、生产效率与质品息息相关，不是随意底喷就能达到有效雾化要求的。佳发公司所创新研发的分布板结构与系统的特殊配置，能使雾化能与流态化物料近距离的接触，起到每一滴雾粒能保持与颗粒附着前具有良好润湿性的作用，提高了附着率。同时，由于雾化到达粉粒的距离短，不会被过早干燥，故颗粒在附着时其在物料表面具有良好的铺展性。

压差控制技术是通过压差变送对清灰（除尘）系统的控制。在流化床上方设置布袋过滤器，能有效地拦截夹带于湿热空气中的粉尘，通过对粉尘的捕集并经振打清灰使其返回床内重新进入包衣区。

然而，当过滤器对粉尘捕集量超过一定范围时，清灰系统内的压降增加，气流受阻，风量降低，使床内流化程度下降，导致包衣过程中的物料粘连或死床等故障的出现。佳发公司创新研发的压差控制技术，可通过对布袋过滤器压差的控制，当压差超过设定值时，其压差通过压力变送器转变为电信号，实施对过滤器的清灰频率增加，从而使压差的恒定，确保流态化稳定和包衣过程的操作正常。当布袋过滤器出现破裂，压差急剧下降，则同样通过压差变送器将信号传递，控制系统会自动切断电源，停止喷雾和引风机运转，避免物料被抽出机外造成损失，确保正常安全生产。

包衣材料以热敏性居多，如树脂类因高温软化会产生粘连现象。佳发公司创新研发的PID控制技术，可使设定温度在线反馈，自动调节蒸汽流量以对加热温度的控制。同时，对物料温度控制，则通过智能模块在线反馈至蠕动泵，自动调节喷雾流量。此技术能有效克服过热而导致物料损坏。

由于底喷流化床包衣涉及到许多系统参数，参数与丸(粒)包衣质量与产量相关。若还是靠人为操作与控制，则已达不到当前制药工艺技术的要求，故而智能控制是现代制药机械的基本条件。然而，此类设备的智能化设置又将涉及到诸多工艺参数的积累，倘若没有小试实验是很难可靠地对这些程序的可靠编制。佳发公司依托多年小试实验经验，并贯入不同品种和工艺要求均先以小试为先导的理念，从中摸索总结出基本参数，尔后再进行程序的修正和参数的设定。

佳发公司创新设置的人机界面技术能智能化对微丸(粒)包衣制备进行控制，其控制区域为触摸操作控制，触摸控制区域为密闭操作界面，从而实现电气控制与操作环境隔离，避免电气元件产生火花引起安全事故。另外，对电器操作控制则采用24V弱电和380V强电分开设置，确保生产安全。

对含有机溶媒的设备来说，运行安全可靠乃整机之首，为此佳发公司创新运用了工艺过程互锁技术，即(1)加热与喷雾互锁，只有引风机启动方能启动加热系统；(2)停止加热后才能停止抽风机；(3)当出现布袋过滤器破裂或压缩气源压力不足时，均会发生声控报警，并主动关闭电源，避免事故的发生。

规则流流化床技术设计关键是导向筒的设计，在流化床中心区域设置一圆筒，其与分布板间留有间隙，并与流化床锥体呈同心圆。为达到包衣工艺的持续性，佳发公司的导向筒创新设计为可调式结构，伴随包衣过程的进行，粉粒的体积和重量随之增大，导向筒的高度也随之升高，使导向筒下边缘与多孔板间的间隙增加，利于物料从流态化区域进入导向筒内的高速上升区，从而持续形成喷泉状，如此反复循环，达到规则流的流态化。

佳发公司创新设计的气流分布板与传统流化床多孔板比较，是一个全新的概念，为使大部分气流量在分布板中心区域通过，分布板的中心区域位于导向筒的正下方，分布板的开孔率达70%以上，从而实现物料以气流输送状态上升，为喷泉流流态化创造必备的条件。在导向筒与流化床壁环圆区域内，分布板的开孔率则为3%，使物料跌落在此区域内能形成标准的流化状态，有利于物料通过分布板与导向筒间的间隙向导向筒汇集。为避免流化床内侧边缘造成物料流动死角，则在分布板紧临床体内侧面的圆周上设有较大的孔径，有效防止物料在向导向筒流动时的积集。

为了保持设备在运行时具有良好的密封性，佳发公司创新设计气囊密封结构，设备在升降段与基座间的连接处采用气囊密封，通过对气囊的充气，保证设备的密闭性，一改传统流态化设备的连接方式。

为了便于安装和工作结束时对设备的清洗，佳发公司创新设计了喷枪、导向筒、分布板的快速装卸结构。当工作结束时，清洗或设备维护保养无须用工具即可对设备进行装卸，便于工作的进程。设备的可拆洗性，能满足药品生产质量管理规范。

就目前而言，我国药品剂型研究和开发与西方发达国家相比有较大差距，然而创制一个新剂型就相当于创制一个新药，缓控释就是这新剂型之一。在国内外这种新剂型也是享受同等条件的专利保护，类似缓控释药品的新药研制便是一个多快好省的开发途径，特别是在我国制剂相对落后的现实下，研制开发此类药品尤为重要。

微丸(粒)的缓控释包衣是缓控释药物最常见的途径，缓控释药物可使药物按一定规律缓慢（缓释）或恒速（控释）地释放，药物在体内较长时间保持有效药物浓度，从而达到减小药物剂量、提高药效与安全度、延长药物作用、减少用药频率以及降低血浓峰谷现象的目的。由此减少在药品服用时，由于药物在转移过程意外的停留对人体的刺激而产生不适感或不良反应。通过包衣工艺，不仅能达到掩味、着色、防潮、隔热等目的，而且可达到缓释、控释作用，使药物能定时、定部位释放，或者肠溶释放，从而能扩大药物吸收面积，促进生物吸收能力，提高疗效。

缓控释微丸(粒)的开发和研究在国外得到广泛重视，而在国内则刚开始。随着医药事业的发展和医疗技术的不断提高，势必促进国内制药企业对新药的开发。但新药的开发不仅投资大，开发周期长，而且要经历开发设计、临床试验和新药申报等不同环节，由此承担的投资风险较大，为此国内较大一部分企业将利用国外专利期满的产品，对缓释、控释等长效药品的仿制，由于缓控释长效药品性能的特点，被医学界和人们所接受。因此，佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机的研发成功，将具有良好的应用前景、社会效益和现实意义。

佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机的意义:在于用先进的技术设计理念和科学的工艺流程来达到包衣着膜牢固、连续均匀以及丸剂真球度高的工艺目的。

上世纪70年代，德国GLATT公司开始对顶喷流化床的研究，其颗粒在床内随机运动，包衣喷雾在物料的上方，距物料表面的距离较长，其间雾粒将被蒸发干燥，造成雾粒到达颗粒表面时，其润湿性已极度降低，由此影响成膜性能，包衣耗材增加，运行成本极高。虽然，国内从上世纪90年代有厂研制了无孔高效薄膜包衣机对微丸(粒)的包衣，但对粉粒物料包衣时，仍存在物料流动性差、物料混合效果差等问题，会引起不能均匀接触和粘连现象。

上世纪90年代，有国内制药装备企业向国外引进顶喷流化床包衣机，由于此类设备结构的不完善因素，雾粒很难与物料进行均匀接触成膜，导致衣膜厚薄不均，或存在针状空隙与粘连等缺陷。另外，国内部分制药企业向德国GLATT公司、瑞士AEROMATIC公司引进底喷流化床包衣机，但国外设备型号单一，价格昂贵。以GLATT-60型为例，其销售价为47～80万美元之间，而且其包衣材料只能限于EUDRAGIT（其价格为550元/kg）等进口包材的使用。根据有关文献表明，国外进口设备以20～30目肠溶包衣增重率为20～35%，由此可看到进口设备的运行成本和包衣成本仍然很高，一般制药企业均难以接受。

佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机的研发成功，有效地解决了我国制药行业对缓释控释丸(粒)包衣的技术难题，采用负压底喷技术不仅生产安全、减少环境污染以及能满足GMP要求，而且底喷技术的实施又能使雾粒与物料近距离接触，充分利用雾粒润湿性能，包衣着附着牢固、均匀连续，提高包衣材料的利用率，降低生产成本，具有显著的经济效益和实用性。

表2可看到:瑞士最小机型为50g/批，可满足新品开发实验室小试试样，其底喷喷枪设置最多为7个，具有一定的技术先进性，然而其包衣材料只限于EUDRAGIT的使用，对20～30目肠溶包衣增重率为20～35%，而佳发公司产品则可采用国产包衣材料，材料成本约为进口材料的10%。因此，佳发公司产品具有明显的使用经济性和实用性，以LDP-60型同机型销售价格对比，却不足国外同类产品的15%。

佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机的研制成功，并组织国产化生产，不仅具有良好推广应用前景，而且可替代国外同类产品的进口，为国家节约外汇，同时对高难度包衣工艺的实现，具有现实意义。其产品经上海美优制药有限公司、云南省药物研究所、黑龙江省医药工业研究所、华裕（无锡）制药有限公司以及马来西亚等65家用户使用表明，与传统设备相比，生产效率可提高3～5倍，节约包衣材料60-80%，颗粒粘连率小于0.5%，成膜均匀连续，衣着牢固，真球度高，能满足缓释、控释的工艺要求。

随着我国WTO的加入，佳发公司药用负压底喷式流化床包衣机以优异的性价比得到了国际上的认可，具有良好的国际竞争优势，产品于2005年已进入英国、俄罗斯、乌克兰、孟加拉、埃及、印尼、巴西、越南、马来西亚等19个国家和地区，具有良好的社会效应。

1.邹龙贵，微丸制剂及缓控释包衣的制备与设备的应用，中国制药装备杂志，总12/2005
2.邹龙贵，流化床技术在制药工业应用的现状及前景，中国制药装备杂志，总13/2005