制药工程工艺之窗 -口服液制剂工艺与设备的合理性

摘要：以口服液制剂的工艺要求为切入点，从合理性角度对洗瓶机、隧道式(消毒)灭菌干燥机与灌轧机所存在的问题作了探讨，同时也提出了最终灭菌口服液药品工省去灭菌干燥机工序的观点。

在当前制药行业的口服液制剂项目中，对其设备与工艺的配备是众说纷纭，各执己见。根据GMP和《药品生产质量管理规范实施指南》对口服液制剂列入非无菌药品类规定，其最高洁净级别也只有10万级。就当今口服液制剂项目的工艺与设备配置存在问题来看，有些项目在配置隧道烘箱内洁净空气时，仍选配有100级层流；有些单位在配置隧道烘箱的（灭菌）干燥控制时，仍按抗生素瓶去热原的配置，即“350℃持续5min”；有些设备在配置口服液瓶的洗瓶机时，仍按抗生素瓶要求（一超+三水三气）或在循环水系统仍用0.22μm过滤。这些配置是否有此必要？笔者认为，在符合GMP的同时，也要符合药品生产工艺的实际，更要考虑到其经济性和合理性。

在《药品生产质量管理规范实施指南》中明确规定：口服液因药物性能不同，其制剂工艺及生产环境的洁净级别也不同。非最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。然而，非最终灭菌口服液体药品与最终灭菌口服液体药品的工艺区别之一，就是灌轧工艺后的灭菌过程。

在口服液制剂工艺要求下，其设备配置可有洗瓶机、隧道烘箱、灌轧机、铝盖消毒柜以及双扉灭菌柜等。其中：对洗瓶机来说，主要考虑到不溶性微粒的控制；对隧道烘箱来说，主要考虑到热分布试验和风口过滤效果；对灌轧机来说，主要考虑到灌装精度和轧盖效果；对双扉灭菌柜来说，主要考虑到热分布和热穿透试验。

但是，口服液制剂生产工艺和设备合理配置的前题是非无菌药品类生产，其最高洁净级别也只有10万级。通常用于暴露工序洁净度为30万级。我们只有以此前题为出发点，才能合理有效地把设备与工艺结合起来。

口服液制剂生产线主要设备的来源有二类：一类是从抗生素瓶粉针生产线设备演变而来，只是把分装头改为液体蠕动泵和去消盖胶塞工位而已，同时把轧盖部分与灌装合而为一；另一类是借鉴安瓿洗烘灌封联动机组及糖浆剂设备演变而来，只是把拉丝封口改为轧盖机构或借鉴糖浆剂设备中灌装机而已，同时增加了轧盖部分。这二类设备的套用时，根据口服液直口瓶的特点和工艺要求，改进了洗瓶机部分。其中：(1)从抗生素瓶粉针生产线演变而来的口服液制剂生产线，其特点是使用维修方便、运行稳定可靠、机构简单实用、使用寿命长和单机联线皆宜。主要组成由回转式清洗机、隧道式灭菌干燥机和回转式口服液灌轧机等组成；(2)从安瓿洗烘灌封联动机组及糖浆剂设备演变而来的口服液制剂生产线，其特点是自动化程度较高、运行稳定可靠和生产效率高。主要组成由立式超声波清洗机、远红外灭菌干燥机、口服液灌轧机等组成。

根据笔者的调研和考察，在口服液制剂设备的配置上众说纷纭，根据“口服液制剂生产工艺和设备合理配置的前题是处非无菌药品类生产，其最高洁净级别也只有10万级。通常用于暴露工序洁净度为30万级。”结合目前设备实际情况和操作使用的弊端，对口服液制剂生产设备配置所存在问题大致归纳如下：

(1)在配置灭菌干燥机箱内洁净空气制备时，仍选配100级层流；(2)在配置灭菌干燥机箱的灭菌干燥控制时，仍按抗生素瓶去热原配置“350℃持续5min”或其它控制；(3)在配置口服液瓶的洗瓶机时，仍按西林瓶要求（一超+三水三气）或在循环水系统上仍用0.22μm过滤。

试问，以上设备是否有必要如此高的配置？笔者感到只要既符合GMP要求和药品生产工艺的实际，又要考虑到经济性和合理性。这样，对口服液制剂主要设备的配置就应降一个级别，使其更符合口服液制剂生产工艺的实际要求。

口服液瓶的洗瓶机，它使清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相应标准。口服液瓶的洗瓶机主要形式有回转气水喷射式（三水三气）和超声波回转气水喷射式（一超+三水三气）二种。关于口服液瓶洗瓶机的有些问题提出探讨：

(1)基于常用的口服液瓶已有国家标准，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）。同时，用管制法制得口服液瓶在出厂时已较洁净。所以，延用过去较难清洗模制西林瓶一套

（一超+三水三气）方法似乎有些浪费。当时（一超+三水三气）的西林瓶清洗法是根据模制抗生素瓶的实际所研制的，而现在有的轨道式抗生素瓶洗瓶机也只用（一超+四工位水气）方法，其四工位水气即二水二气，用此法清洗后的抗生素瓶经验证均达到1万级洁净度和粉针工艺的相应指标。何况口服液瓶清洗的指标远比粉针剂中抗生素瓶瓶清洗的指标低，故从节约水、提高生产率角度出发，笔者认为口服液瓶洗瓶机只需（一超+二水二气）清洗法已足够。故药机生产厂应结合口服液制剂实际工艺要求出发，研制（一超+二水二气）的口服液瓶洗瓶机，。

(2)有些口服液瓶洗瓶机仍按抗生素瓶要求，在循环水系统仍用0.22μm过滤配置。这样配置浪费过滤器，由于抗生素瓶要求循环水系统中有注射用水及洗后瓶需100级层流保护，而口服液的配制是用纯化水，其配液系统常用0.45μm的过滤，同时口服液制剂最高暴露工序洁净度只有10万级。故从配置和工艺匹配以及节省运行费用出发，只要配0.45μm过滤器作循环即可。

笔者认为设备的配置应根据生产工艺实际要求出发，通过设备性能验证和生产实践检验，确定口服液瓶的洗瓶机的配置。以求节约能源和减少运行费用，更经济更合理的配置。

隧道式灭菌干燥机又称口服液瓶干热(消毒)灭菌烘箱，它是对口服液瓶进行干燥及杀灭细菌。该类隧道式有二种，一种是热空气循环，另一种是远红外热辐射；前者利用干热高温空气经传热完成干燥和(消毒)灭菌要求，后者利用吸收热辐射实现干燥和(消毒)灭菌要求，其各具特点。关于口服液瓶隧道式灭菌干燥机的有些问题提出探讨：

(1)根据GMP和《药品生产质量管理规范实施指南》对口服液制剂列入非无菌药品类，对其生产环境要求是：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为10万级，最终灭菌口服液体药品的暴露工序洁净度为30万级。然而，国内许多药机厂在配置口服液瓶隧道式灭菌干燥机时仍设有100级高效层流，这样设置增加了运行费用，并无此必要。因为设计工艺布局时，对非最终灭菌口服液体药品从洗瓶段至灌轧段均列为10万级，隧道式杀菌干燥机采集的风管进风已达10万级，故能满足工艺要求。所以在设备配置上，笔者认为对最终灭菌口服液体药品在定购隧道式灭菌干燥机就不设高效过滤器，直接进洁净室内风；对非最终灭菌口服液体药品在定购隧道式灭菌干燥机就不设高效过滤器或只设亚高效过滤器。

(2)关于口服液瓶灭菌干燥的工艺控制。由于口服液瓶只需灭菌干燥，不需去热原。所以是否有必要套用抗生素瓶去热原的灭菌干燥温度时间为350℃持续5min？或套用安瓿去热原的灭菌干燥温度时间为300℃持续4min？这一关系到配置设备符合GMP和生产工艺实际要求的同时，还要考虑经济性和合理性。根据大都口服液制剂生产的经验，一般认为口服液瓶(消毒)灭菌干燥的温度时间为250℃持续5min即可。

笔者认为，现在对此类设备还命名为隧道式灭菌干燥机是不妥的，该工段只是对口服液瓶消毒，故笔者认为此类设备还命名为隧道式消毒干燥机为妥。因此，使用企业应根据生产工艺实际要求出发，通过生产实践分析检验和生物测定，确定符合口服液制剂质量标准，确定隧道式灭菌干燥机是否需过滤器和过滤器的级别。同时，确定隧道式灭菌干燥机的灭菌干燥的温度时间。有利于节约能源和减少运行费用，更经济更合理的配置。

口服液灌轧机是对经过滤检验合格后的药液定量灌装于口服液瓶后立即扣盖轧边，其质量要求装量准确，轧盖严密不渗漏。口服液灌轧机的机型来源主要有二类：一类是从抗生素瓶粉针分装机演变而来，把分装头改为液体蠕动泵和去盖胶塞工位为轧盖工位；另一类是借鉴安瓿洗烘灌封联动机组及糖浆剂设备中灌封机演变而来，只是把安瓿灌封中拉丝封口改为轧盖机构或套用糖浆剂回转式灌封机而已。此外还有直线式灌封机或一类二类设备的组合。

基于口服液瓶和相应铝盖的种类较多，故口服液灌轧机大致相对情况下也略有不同。常用的口服液瓶为“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91）及相应的易撕拉铝盖，以此类口服液瓶和易撕拉铝盖为常见。当然，还有螺口式口服液瓶及相应的铝旋盖。

口服液灌轧机主要功能部分是灌装头，灌装头的形式有蠕动泵和容积式(玻璃、不锈钢、陶瓷泵）。近年来，只是以陶瓷泵与蠕动泵为多，但输液管使用寿命短，调换成本相应较高。

当选用容积式口服液灌轧机应注意二点：一是料液桶是否能设计带有清洗球的SIP系统，这需要使用方顿促药机制造厂去完成。二是机器台面应有积液翻边结构，并有倾斜下水孔，同时台面与下箱体应相应密封。

对大部分口服液剂产品来说，皆以最终灭菌型为主，最终须经水浴式蒸汽灭菌柜灭（杀）菌检漏后才出厂。其中，由于口服液瓶子的干燥工序只是起杀菌和水分控制的作用，并不要控制干燥指标，因其后还经液体灌装。由此看来，可省去来菌干燥工序，只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相应标准便可，同时在洗瓶机末端再增加“气吹”工序控制含水量就可进入灌装工序。也由于口服液剂最终需经水浴式蒸汽灭菌柜灭柜处理（这里是杀菌，而非去热原灭菌），故笔者认为口服液瓶的干燥工序可省去。据悉，广东有二家口服液生产厂家用“省去干燥工序”的方法生产口服液剂产品均能通过GMP验收。生产实践表明，此法能行。当然，此法有待于监督、药厂QA等相应机构沟通和协调才能形成一个实用、节能和可靠的模式，才能真正应用于最终灭菌口服液药品的生产。