制药工程工艺之窗 -对制药设备不锈钢等材料选择的探讨

虽然中国制药设备产品经多年的发展，其应用也已经相当成熟，但制药企业的设备管理与采购人员对制药设备材料选择概念仍处于模糊状态，特别是对金属材料的选择更为扑朔迷离。认为选了316L材质便是符合了GMP，这个错误的观念在中国乃至国外相关人士有一定的的沉淀。虽然，笔者撰写过此类文章，人们对此有所改观，但仍有部分业内人士仍沉溺于此，这是对GMP的一种曲解，其也与GMP内含所相悖的。

(1)GMP(98版)¹第32条认为：“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。”第34条认为：“……储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。……注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。”

(2)GMP(98版)附录²第一节3款第7条认为：“洁净室(区)内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具……。”第二节3款认为：“与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，……。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。禁止使用含石棉的过滤器材。”

可以说，查遍GMP相关文件均未见到制药设备选材的强制性条文，GMP对制药设备选材只作了定向的规定，而没有作具体的规定。虽然，在《药品生产验证指南》⁴这本国内权威性的专著中，对一些生产过程中设备和管道的选材作了若干陈述，如类似注射用水管路材质为316L，其是有的放矢，而不是一遇到制药设备与物料直接接触的材质便是316L这样叙述的，何况此书的前言中明确表示“是一本验证工作方面的指导性工具书，不具有法规性的验证规定⁴。”这说明：GMP对制药设备选材只作定向性的规定。

在药品中微粒大致有尘粒、金属或其它微粒，微粒的存在直接影响药品质量，危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如药品被7-2μm的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命⁴。因此，我国药典1985年首次对输液不溶性微粒作出限定，规定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超过50个，大于或等于25μm的粒子不得超过5个⁴。

同时，文献⁴中也明确指出：无菌性及不溶性微粒的污染是无菌原料药区别于非无菌原料药的两大主要特征，也是生产工艺中与控制的最重要项目之一。不溶性微粒的污染的控制在无菌原料生产中最难控制的一项指标，每个无菌产品的不溶性微粒必须是在一定的范围内，即大于10μm和小于25μm的不溶性微粒控制在300个/g以下，而大于25μm的不溶性微粒控制在30个/g以下⁴。

所列举的不溶性微粒的来源在生产过程中有四个方面，即公用设施系统、操作系统、工艺物料系统以及设备或用具系统。其中设备或用具系统不溶性微粒控制的关键与材质选用密切相关，有部分物料在材质表面作高速接触时，基于材质表面硬度低而产生一定量的金属微粒，如像316L不锈钢表面硬度相对软，物料高速运动与相对软的材质表面接触必然产生金属微粒。为了确保不溶性微粒污染的数量就必须严格控制各个相关环节，特别是材料的选用尤为重要。

在金属材料中，奥氏体不锈钢是制药设备产品使用最为广泛的材质，常见的品种有316L(00Cr17Ni14Mo2)、316(0Cr17Ni12Mo2)、304L(00Cr19Ni11)、304(0Cr19Ni9)及1Cr18Ni9Ti(俗称18-8)，它们的共同特点便是具有耐蚀性和较好的耐热性。这些奥氏体不锈钢的共性是耐蚀，而其“耐蚀”性是相对的，其是指在一定的外界条件和一定的腐蚀介质中具有高的化学稳定性的特性。但是，此类奥氏体不锈钢在某些介质情况下使用时，就会产生晶间腐蚀、点蚀等类型的腐蚀，特别是在含Cl^-介质中极易产生腐蚀，通常采用超低碳或低碳的方法解决(即选316L或304L)。然而，超低碳不是解决此类腐蚀的根本方法，还与其它因素有关。

需指出的超低碳奥氏体不锈钢在制药设备产品易产生的三个问题：(1)当介质中Cl^-含量超过一定值时，即便是超低碳奥氏体不锈钢照样会腐蚀；(2)当介质中Cl^-含量少量时，由于加工与处理不当，超低碳奥氏体不锈钢也会腐蚀；(3)超低碳奥氏体不锈钢由于含C量的减少，使得其综合机械性指标也相对较低，特别是表面硬度相应低，在高速与物料运行中易产生不溶性微粒。

奥氏体类不锈钢常见的腐蚀有晶间腐蚀和点蚀二类，其腐蚀机理⁵：一是晶间腐蚀。当奥氏体不锈钢在制造和焊接时，加热温度和加热速度处敏化温度区域时，材料中过饱和碳就会在晶粒边界首先析出，并与铬结合形成碳化铬，此时碳在奥氏体内的扩散速度比铬扩散速度大，铬来不及补充晶界由于形成碳化铬而损失的铬，结果晶界的铬含量就随碳化铬的不断析出而不断降低，形成所谓的贫铬区，使电极电位下降。当与含Cl^-等腐蚀介质接触时，就会引起微电池腐蚀。虽然腐蚀仅在晶粒表面，但却迅速深入内部形成晶间腐蚀；二是点蚀。材料与含Cl^-等腐蚀介质接触时，Cl^-在材料钝化膜的缺陷地方，如夹杂物、贫铬区、晶界、焊缝热影响区或位错等处，侵入钝化膜，与金属离子结合形成强酸盐而溶解钝化膜，Cl^-使膜产生缺位破坏，形成“钝化-活化”微电池，产生点状腐蚀，腐蚀电流使材质产生穿孔。

影响奥氏体类不锈钢腐蚀的因素：(1)介质氯离子。Cl^-含量应控制在一定值(详细可查相应材料腐蚀手册)，对Cl^-含量超值时选用超低碳奥氏体不锈钢应慎而慎之。在国家标准《钢制压力容器》（GB150-98）中，对不锈钢容器水压试验的水的氯离子含量要求不能大于25ppm(1ppm为百万分之一)，由此可见，连水压试验对氯离子的要求都这么苛刻⁶，可见制药设备产品就更不必谈了。(2)晶间腐蚀影响因素⁷。当温度在敏化区域外，碳原子不可能造成晶界的贫铬。只有当温度在敏化区内加热温度梯度关系，会造成贫铬区域。此外，还与其含碳量有关，含碳量越多其扩散量越多，碳化物形成量也越多，使得晶间腐蚀倾向渗入晶界的深度加大，从而引起晶间腐蚀。(3)点蚀影响因素⁷。有文献实验证明，含铬量增加，就不会产生点蚀。但含铬量对晶间抗贫铬无益。而增加钼的量会大大提高耐点蚀能力，这与Cl^-结成MoOCl₂保护膜有关，从而防止Cl^-穿透钝化膜。

防止奥氏体不锈钢腐蚀的措施：(1)降低不锈钢中含碳量，可用低碳不锈钢或超低碳不锈钢，可避免或减少铬的碳化物在晶间析出，从而减少或避免晶间腐蚀；(2)固溶处理，在高温作用下使碳化物全部溶解在奥氏体中，从而消除晶间腐蚀的倾向。一般在奥氏体不锈钢采购时，可选用经过固溶处理的产品；(3)像316类含Mo不锈钢能形成保护膜，有效地防止点蚀；(4)材料焊接时，首选自动氩弧焊，无法时用手工氩弧焊，低电流并快速冷却，并可用水激冷却等，减少热影响区域。从而减少或避免晶间腐蚀和点蚀；(5)酸洗钝化处理。材料焊后需抛光，内壁作酸洗钝化处理，使材料内表面有层致密的钝化膜，能延缓或避免Cl^-穿入钝化膜而产生的点蚀现象；(6)结构设计。减少焊缝或错开安排焊缝，对高温使用的材料要设法减少热膨胀结构，从而减少热影响或应力集中区域，从而减少这二类腐蚀倾向。

在制药设备制造商与使用方中，人们在热衷于防腐蚀方面选材的同时，却忽视了一项很重要的原则，那便是控制不溶性微粒方面的选材。纵观制药设备产品可知，有部分零件将以高速运行状态与药物直接接触从而产生磨损，磨损产生的少量金属微粒将参入药物中。

例如，万能粉碎机的粉碎主要以颗粒与碰撞靶的冲击粉碎及剪切挤压运动，对于小颗粒的粉碎，在万能粉碎机内的粉碎过程中起主要作用的是颗粒与碰撞靶的冲击粉碎（内齿圈、外齿圈，外圈碰撞环）及剪切挤压粉碎，而颗粒间的碰撞粉碎作用不明显。另一方面，物料颗粒在动齿圈、定齿圈所形成的间隙处受到强烈的剪切作用，亦是物料粉碎的一大作用因素。其过程从产生一定量磨损，这点可从文献⁸中齿圈齿面的磨痕图得以证实。也有实验从齿圈的侧面的颗粒挤压摩擦作用而形成较深磨痕的现象可知，定、动齿圈间颗粒受剪切力而被粉碎作用剧烈频繁⁸。正因为这种颗粒与靶板间存在着严重的摩擦剪切作用，使与物料直接接触零件磨损严重，从而产生其粉碎过程的不溶性杂质和金属颗粒污染的现象。特别是现有万能粉碎机与物料直接接触零件均为奥氏体不锈钢(有的甚于选316L)，其材质表面硬度相对其它金属较低，而万能粉碎机的动齿圈以3000~4000rpm速度下粉碎，极易产生金属微粒，此点可以用失量称量法得验证。而无菌原料药生产对不溶性杂质和金属颗粒的控制是有一定指标要求的，GMP要求的是生产设备能确保产品可靠性，容不得半点不确定性。笔者之意不是无菌原料药不能选用万能粉碎机，而是视不同工况条件而定。

再如，类似于灌装容积式泵中的金属泵也会产生此类问题，有的厂商走了一条自相矛盾的路，其选材一定是316L，而考虑到硬度不匹配，便会采用表面渗碳来提高硬度。殊不知，碳一多则此钢材从原奥氏体晶格转变成其它晶格，也失去了其为防腐而选奥氏体钢种的初衷。

奥氏体不锈钢选择的基本原则：(1)当与液体物料(也就是有Cl^-析出的场合)直接接触的零件，尤其是注射用水的管路，应选用316L之类的超低碳奥氏体不锈钢；(2)当与固体物料(也就是没有Cl^-析出的场合)直接接触的零件，可选一般奥氏体不锈钢；(3)当防腐与不溶性微粒控制之间相冲突时，应以主要控制对象为先，再设法妥善处理其它方面，同时应综合考虑选用。当不锈钢达不到上述要求时，可在其它材质中去优选。(4)选了奥氏体不锈钢则是防腐的开端，而不要以为就能万事大吉或符合GMP，更重要地确保加工工艺和钝化处理等手段去可靠地应对。

制药设备产品中所选用的奥氏体不锈钢的材料常有板材、管材、棒料及铸锻件，其加工方法有冷作焊接、机加工等。在制药设备设计中，不同产品有不同的设计要求，如耐蚀、强度、刚度、硬度(耐磨性)或机加工性等。对奥氏体不锈钢来说，则是耐蚀性、强度、刚度及机加工性有其特点，而不能应对硬度(耐磨性)的特殊要求。因而，制药设备是依据工艺与应用而综合性选定材料。

(1)对制药设备的奥氏体不锈钢材质选择不光在低碳或超低碳中做文章，而且还要充分考虑到其它相关因素，才能真正符合GMP。从某种意义上说，其它相关因素的合理考虑对防止不锈钢腐蚀起着重要的作用。笔者曾作过这样的试验，在无菌液贮罐（外带夹套，夹套内走CaCl₂）的制作中，一台筒体材质选316L、另一台选1Cr18Ni9Ti，对1Cr18Ni9Ti的制造中考虑到其它相关因素（从结构、焊接工艺、制后处理等方面加以保证），结果一台316L贮罐只使用了3~4月就出现腐蚀，而另一台1Cr18Ni9Ti贮罐使用近二年还没出现腐蚀⁹。这说明不是选316L奥氏体不锈钢就能符合GMP了，也给我们提出对不锈钢合理选择的课题。

(2)人们往往关注的是产品抛光的表面粗糙度值越小越好，而疏忽了酸洗钝化这一环节，这也是确保产品耐蚀的关键所在。由于，产品内壁作酸洗钝化处理，使材料内表面有层致密的钝化膜，能延缓或避免Cl^-穿入钝化膜而产生的点蚀现象。有时无法酸洗钝化时，至少应涂有钝化膏。关于抛光，最好方法是先手工机械抛光，最终再加电解抛光，这方法的优点：1)可以将机械抛光时的粉末和金属表层一起除去；2)表面平滑，表面积大大减小，使得清洗效果更好；3)如果存在凹坑或焊接缺陷，经过电解抛光后，一目了然，可以进行修补；4)电解抛光可以在表面形成非常好的钝化膜，使其耐蚀性得到大幅度提高；5)消除机械抛光产生的残余应力部分。

(3)上述提及的万能粉碎机主要零件材料的选择，笔者观点应根据不同情况而综合考虑做出合理选择，在耐蚀与不溶性微粒控制方面有其选择重点。主要考虑二点：一是，被粉碎物料的硬度，一般中西药材的莫氏硬度在1-2间。当被粉碎物料莫氏硬度接近1时，可选用18-8钢；当被粉碎物料莫氏硬度接近1-2时，可采用不锈钢表面硬度处理或采用9Cr18Mo等其它材料；当被粉碎物料莫氏硬度接近或大于2时，应考虑改用气流粉碎形式。二是，在严格控制不溶性微粒要求下，制造商应积极地与使用方沟通，根据URS对与物料直接接触零件选材方面做出设计确认(DQ)报告，DQ的依据是磨损性试验，以确定粉碎物料运行中产生微粒是否在这一工艺指标内。

(4)现在已很少听到对压片机冲杆和冲模选材时要用316L说法了，而压片机的冲杆和冲模的设计要求表面HRC≥45，综揽国内外压片机冲杆和冲模的选材皆在Cr12MoV、Cr12、9Cr18Mo、 W18Cr4VCo5、5CrW2Si和CW6Mo5Cr4V3等钢中选择，这是基于压片机冲杆和冲模平时直接接接的物料是粉剂，即平时无Cl^-等腐蚀介质条件的产生。倘如，冲杆选用316L的话，使用不久就会发生冲杆“丢棱”与受阻现象，引起片重误差超标与无法正常运行。这一例子说明了有时选材不一定是奥氏体不锈钢，在考虑防腐与硬度时，应权衡利弊，这或许对上述万能粉碎机进行综合选材的一种借鉴。

(5)粉针剂生产中，分装机的计量螺杆使用条件是粉剂，长期在无Cl^-等腐蚀介质条件中使用（只有灭菌，短时且速烘干除外），其材料选316L还是1Cr18Ni9Ti呢？从材质的强度、刚度与机加工性来看，1Cr18Ni9Ti比316L要好。从机加工来看，316L难以车削（易粘搭），特对加工细长型螺杆来说难以做到既保证螺杆表面的粗糙度，又能保证其形位公差，再者，用316L制的螺杆易弯曲产生不同轴度。笔者对进口分装机的螺杆用1Cr18Ni9Ti自制螺杆代替国外316L的螺杆已使用十多年，均无腐蚀现象产生。

(6)膏体灌装机的换向转阀，在保证密封不泄漏的前提下，其阴转子和阳转子锥体应有良好的匹配性，在二者反复间歇性回转时其应要有一定的硬度差，一般选用的奥氏体不锈钢，但余下的问题是怎样解决二者硬度差的配置？国外产品其能用冷作硬化工艺增加奥氏体不锈钢硬度，而国内无法解决。有的制造厂商用热处理方法或用涂硬铬层方法，前者会产生腐蚀且膏体变色，后者久用后脱落产生不溶性粒子。此时，阳转材质在现有条件下只能在非金属材料中选用。

(7)隧道烘箱和百级层流烘箱（蒸汽灭菌箱除外）的内腔体选材，药厂常会给制造商提出用316L的要求，按笔者看法似乎高了一点，由于其作用是蒸发水分或加热灭菌，不会长期处Cl^-等腐蚀介质条件中使用，要产生奥氏体不锈钢二大腐蚀的概率极低，故选用304材质已足够。

制药设备产品除金属材料外，还有一定的非金属材料，其大致有塑料、橡胶、陶瓷等其它材料，还有保温与过滤材料。在选用时，大致需符合这一准则：无毒性与耐腐蚀，具体表现为使用无脱落物、与药物接触时起反应，无吸着、吸附作用，且不致改变药品的安全性、鉴别特征、含量(或效价)、质量或纯度而使之超出法定或其它既定要求。

在满足上述准则前提下，还要注意消毒(灭菌)时的不变形，进货材料质保书至少应有食品级的保证。制药设备产品常选用的塑料材料为：(1)油尼龙(己内酰胺，加入油剂的铸造型尼龙)、尼龙(NY，常用尼龙1010等)、聚丙烯(PP，特别是增强性或复合性)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚甲醛(POM)等其它卫生级工程塑料，一般使用在不与药品直接接触的场合(有时也用在与固体制剂与粉体直接接触场合)，与药包材外部接触作为输送零件。(2)聚四氟乙烯(PTFE)等材料也可使用在与药品直接接触的场合。

对制药设备材料选择选材可作如下小结：(1)制药设备选材是综合性的，既要从防止腐蚀角度出发，又要兼顾不溶性微粒控制等方面要求；(2)GMP只提出制药设备选材的要求，在遵循GMP原则下又要综合考虑到相应工艺的具体要求与特殊点，更要针对不同使用条件合理用材；(3)在合理选材的同时，更要综合考虑制造加工等其它环节。