全球供应链:哪块贝壳下面藏着豌豆?


blueski推荐 [2009-11-23]
出处:industrysourcing
作者:(SORRY)
 

最近,我参加了一个有关药物供应链的外购和全球化会议,在此之前,我对其完整性多少有些担心。但当我得知目前正在采取的预防措施并看到“谁来做、何时做、做什么”的计划表时,我现在已经觉得恐慌。我发现值得注意的有两点 :原材料(或中间体)和成品。
        每日新闻报道过近阶段在原材料进口中出现的问题:含三氯氰胺的食品(宠物或人类食品)、掺入次级品的肝磷脂、以及在各种消费产品中添加乙烯基乙二醇。这些还仅仅是当前的头条新闻,天晓得到底还存在多少隐藏问题。我确信,当有更多人发生疾病甚至出现死亡时,我们还会听到类似的消息。目前,制药企业原料购买的增长量令人吃惊,所以有必要对其中的杂质进行检测,以区分这是偶然事件还是早有预谋。检测手段可能会花费甚巨,但必须要在短期内予以施行。
        最新一期杂志详细刊载了肝磷脂检测:这项涉及酶学、二维核磁共振以及色谱分析法的检测工作规模甚大而且价格昂贵。如果对每一批次的肝磷脂都进行检测(新版的美国药典专论就是这样推荐的),那谁来为这笔额外的检测费用买单?如果由政府(美国食品及药物管理局)牵头拨款,那花得还是纳税人的钱;如果由制药企业来支付,这笔花费最终也会转嫁到顾客(包括保险公司)头上来。不管哪种方法,其实都是由国民承担费用(由于企业通过离岸外包节省资金带来的结果)。
        我们进口的原料安全吗?当然,这是一定要搞清楚的问题。早在1983年,我们就已经通过电话调查或登门访问的方式来确定产品究竟是在哪里生产、包装、再包装或重贴标签,在哪里并通过何种方式储存(冷藏、防潮、避光),以及哪些人有机会接触到这些原料。当时还仅仅把NIR作为一种检测技术来应用,但不久便成为众所周知的“卖方验证”。现在仍有相当数量的公司只做简单的ID检测(USP、BP、ASTM等),把化验证明书当成“福音”。(结果造成在某些情况下,化验证明书仅由中间人就能够出具,而非来自原产地,这种证明还有能有什么真实性吗?)
        至少对于原料而言,我们的解决方法是比较明确的。比如对国外生产基地施行强有力的长期监管、对每一批次原材料的生产周期进行密切跟踪,并应用有效的检查方法对进口原料进行检测(如NIR或Raman法,而不是简单的化学鉴定),只有这样,我们才能对进口原料完全放心。另一种方法则是躲在高墙后袖手旁观,并以极高的花费(众所周知,资金来源当然不是公司利润)对每一批原料不停地检测、检测、再检测。这种方法虽然听起来复杂,但总比控制剂型成品简单得多得多。
        Moheb Nasr博士(药品审评部,美国食品和药品管理局)曾强烈建议:购进质量源于设计(QbD)模型会为我们再添一层保护。就像我们现在对许多高效能原料药所做的那样,如果我们对药物赋形剂也设定明确的参数标准,包括表面积、硬度、疏松度、结晶度、流动性等等,那么假冒伪劣材料就很难渗透进我们的产品。这当然也需要更多的现代检测手段 :速度快到足以进行100%检测、敏锐到足以区分(当然是主要的)检测对象之间的不同。而NIR和Raman法仅仅是应用于进口原料仓储检测的两项工具。
        一旦我们明确了原料来源(伪造乳糖缺乏足够利润,特别是在QbD检测的监督下),处方药物的获利途径充其量只能在暗中进行。药物成品经过再包装、重销售、转包,就跟我们在拉斯维加斯玩洗牌一样。如果说原料实际上仅仅是一种化学制品,那么药物成品则是许许多多化学品的混合体,这些化学品以及它们的生产流程(混合、制粒、压片、包衣)中存在着难以发觉的欺诈行为。
        许多州县的药品分配规定很不合理(或是压根就没有)。这些州县允许医院和连锁药店把未拆封的药品卖回给批发商,而零售商为降低成本,也会通过互联网购买药品。如今,每个电邮使用者都遭遇过铺天盖地的垃圾邮件,并且所有的网上药房都能够在任何时间、任何地方、给任何人提供折扣药物。零售商从仓储店进货后,他/她只要有一个地址和头像就可以处理订单。实际上,因为药品在线购买(包括所谓合法、诚信的供应商)是通过互联网进行交易的,药品通过邮寄或商业物流的方式交付,并生成了电子账单,所以只要对批发商进行定位监管(通过FDA或DEA监管员),就有更多的机会发现欺诈行为,
        在前文中提及的那次会议里,有一位发言者向大家展示了一张有许多方框和箭头的图表。图表中至少指出了六到十处药品变得“隐形”的位置,并且药品很容易地被伪造品所替代。(举例说,在一个污秽的小房子里,产品被混合在水泥搅拌机里,而使用的颜料竟是用在地面上画交通线的黄色油漆)。在风平浪静的上世纪六七十年代,许多产品从公司所属仓库或信任的承包商那转手了一层。随着产品和公司数量难以置信的增加(19世纪70年代还没有专利保护),以及食品药品批发链(即好市多或BJ公司)的形成,涌现出大量重包、分包商(由HMOs所推动),这就需要越来越多的中间批发商。供应链日益错综复杂的同时,也造成了诚信的匮乏。通过许多途径都可以获得合法药物,这使得想要通过供应链去追踪很多特定的原材料(由此引出标题)几乎是不可能的。
        目前所采取的一种方法是在每瓶药物制剂上加盖某种形式的“标记”。在每瓶、每管或每个透明包装上可以有独一无二的编码,一些制药厂家应用了这一点。在非处方药的包装上,字母数字编码不仅仅表示通用批号/生产日期/效期范围,还是计算机产生的随机号码,所以要求数目足够庞大,因为每一盒(假定有48瓶,就要有48个独一无二的编码标签)都最好没有显而易见的序列关系。由于容器数量、尺寸不同,即便是一家中等规模企业出售的产品所需要的编码数量也会是天文数字。追踪这些编码的工作将耗费大量的人力物力,但是,如果这样做有助于控制供应链,那也是值得的。
        
二维条形码

        就其本质而言,这种方法带来的问题就是编码需要具有专属私密性。如果该方案广为人知,那么伪造者显然可以复制合法的编码。这就是难点所在,如果你公开商品的追踪编码,便要承担购入假药的风险;如果你对编码秘而不宣,又如何让药品中间商确认产品的合法性?这大概就像你在安装系统之前就得发现漏洞所在(哪里会产生赝品)。那也就是说,你必须知道谁才是你能信任的人,这样他们才能获知编码。但如果这是可知的,那我们从一开始就不需要那些编码了。
        另一种提到的方法是RFID(无线射频技术),它很像高速公路使用的自动电子收费装置(EZ Pass, IPASS等)。该方法是将晶片放置于每个固体制剂(或每瓶低压冻干原料)包装里。这意味着48种不同类型的产品就能发出48种各自不同的电子信号,或是同一批次中的每瓶产品都具有同一种信号。后者产生问题的原因是不能说明供应链中每种产品究竟有多少。简单复制一个电子信号要比复制一条编码更容易。当然,在同批次产品中使用同一种RFID晶片可以使装运更方便。这意味着当它通过天线接受“质询”时,每次可有49种信号。同样,应用这种方法必须借助计算机,而计算机所需的运行装置也得花钱。
        这种解决方法乍听起来很棒。然而,经过细心观察,一系列问题开始浮出水面。首先,有大量的草案可供应用,就像有种类众多的RFID装置服务于全国的公路系统。对于现行的晶片、编码和设定的射频频率,目前都还没有统一的标准。如果一个国家的两家公司都还不能达成一致,要实现协议的全球化就更难了。许多制药公司都在等待着这几件事:在主要支出产生之前升级原有系统(VCH 相对于 CDs?)、由州立法或由联邦政府牵头(昂贵的系统可能不得不在安装后被替换)制定法定参数,或者通过像ICH这样的组织签署国际性条约。
        二维条形码版本要比普通印刷条码复杂得多。它由条形码读出器来进行阅读,而不是通过子母和数字。它比简单的字母和数字更不易更改,因为它一旦被更改后就更加显眼(自从应用激光扫描条形码后尤为如此)。这些代码的问世使得小规模的伪造者更难造假,他们甚至没法模拟出“真”条形码。然而,就像以上提到的各种方法,它们都需要读出器和代码来确保它的可靠性。这意味着仓库操作员要和全球的消费者共享密码。这就产生了和字母数字代码同样的问题:谁才是值得信赖的人?
        当然,除了以上的所有讨论,原材料还包含包装材料。因为就算你看到了汽车牌照,也没有证据证明是谁在驾驶。许多地方在处理交通违章时,都要借助于十字路口设置的相机在当时拍摄到的司机照片。由此类推,仅仅对药品的容器进行标记并不能保证药品的合法性。类似的对于辅料的保护措施也应当应用于成品。
        我们不能指望药房会在仓库里配备近红外或高效液相色谱仪。然而,小型、便携、操作简单、(希望是)价格低廉的光谱仪对于终端用户是十分可行的。考虑到如果没有这种装置可能会造成的支出,首次花费的几百美元(可视为商业成本)还是非常合算的。这种方法比起前述的各种方法花费更加低廉,并且可以由PHARMA承诺支付(据不完全统计,2007年假药获利近2500亿美元)。如果我们可以利用“过程标记”(我们又一次提到QbD/PAT)来确保我们通过处理得到的产品是合格的,那为什么不利用它去阻止仿造品呢?
        即便仿制品精细到“以假乱真”的程度,就像那个使用马路油漆的案例一样,我觉得原材料还是很容易留下痕迹的。即使不能保证每次都有绝对正确的ID标记,但减少可疑所带来的好处也足够为该项目买单。那么,为什么不这样做呢?