QbD被认为是国际商机通道 获FDA积极推动

目前国际上流行一种“质量源于设计（QbD）”的概念，而FDA是这一概念最积极的倡导者和推动者，并认为其是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的药物开发方法

近年来，我国制药界的质量观正积极地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变。

此时，国际上已悄然开始“质量源于生产”向“质量源于设计（QbD）”迈进了。6月19～20日，记者在由北京大学和浙江省食品药品监督管理局主办的“2008质量源于设计（QbD）国际研讨会”上了解到，一些敏感的中国制药企业和高校、监管部门已及时捕捉到了这种变化，同步跟踪并参与了这种变革。

　　虽然QbD是一个技术概念，但与会的专家学者一致认为，实施QbD理念，将有助于全面提高我国药品制造的质量，并有助于企业获得国际商机。

　　FDA原动力

　　FDA是QbD概念最积极的倡导者和推动者。2005年，以美国FDA为代表的发达国家的药政监管部门开始积极倡导和推行一种在电子、汽车等其他制造业被广泛采用的产品开发和质量控制理念——QbD。

　　FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。对按照QbD概念开发的药品，FDA在审评的过程中将乐意更多地与企业进行沟通，并在日常的监管中对于设计空间范围内的操作变更不再进行审批，实行更为宽松的“弹性监管”。这一切都是因为FDA对申报项目有了更多的了解，这增加了FDA的信心，也有利于申报项目获得批准。

　　据了解，2005年7月开始，FDA招募了9个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。目前，其中的9个项目已经通过了注册审批。

　　退休前一直负责QbD试点项目，现任辉瑞全球化学药品生产监管部高级总监的陈琪婉博士认为，下一步，FDA将会在国际上继续积极推动QbD的运用，并帮助工业界实施QbD。从FDA主动积极参与北大的国际药物工程管理硕士项目和这次的研讨会，就可以看出FDA对此的态度。

　　国际协调会议（ICH）也是QbD的积极倡导者。在ICH正在公开征求意见的Q8R指南中，集中体现了QbD的理念。预计Q8R将在今年11月举行的ICH大会上正式发布。

　　记者从默沙东公司分析药品开发与商品化部门高级主管Dean Ellison博士处了解到，实际上，国际上几乎所有的大型药品制造商都在发展QbD策略。在这种形势下，中国企业如果能抓住这个契机，与国际同步，无疑奠定了一种与国际企业合作的“门当户对”的基础和抢占国际市场的先机。

　　不过，FDA执法办公室生产与产品质量部副主任Buhay表示，FDA不会把QbD变成一个强制执行的要求，但会鼓励企业实施QbD指南。

　　中国企业同步推进

　　据记者了解，国内工业界、监管界以及学术界在两年前就开始探讨QbD，基本与国际同步。Buhay回忆说，2年前，中国的药品监管部门曾经组织过一个QbD的研讨班，作为授课人员，Buhay感到当时与会人员对这个概念普遍持抵触、怀疑和悲观的态度。但在这次研讨会上，Buhay感到大家普遍接受了这个理念。

　　实际上，国内一些领先的企业已经开始了这方面作实践探索。海正药业研发副总裁罗家立介绍说，海正药业对两个已经实施完的项目正运用QbD的方法进行探索性研究。上药集团信谊药厂也开始探索在实际生产中运用QbD。据上药集团处方药事业部副总裁、信谊药厂副厂长陈彬华介绍，为了申报海外注册，信谊有两个项目运用了QbD。陈彬华对这两个项目海外注册寄予厚望。陈彬华介绍说，在实际的生产控制中，QbD项目也取得了很好的效果。他举例说，一个项目原来用传统方法一直不能稳定地控制质量，一次合格率低，采用QbD后，生产的50批产品，一次合格率达到100％，并且长期来看，QbD对于降低生产成本大有好处。

　　虽然QbD是一种质量理念，一种产品开发的方法，本身属于技术层面，但辉瑞全球研发部高级首席科学家童成博士分析认为，对于企业来说，是否选择实施QbD，其实是一种商业选择。如果放弃，则意味着放弃全球注册方面可能获得的“优待”，以及生产过程中更高效的工艺控制和降低监管的压力，对于中国企业则更多的是国际市场的商机。

　　罗家立也认为，QbD的运用看起来是一个技术层面的东西，但带来的更多是商业机会，为产品走向世界奠定了良好的基础。罗家立告诉记者，默沙东在与海正洽谈外包生产合作的过程中，除了考察设备、人员、技术等，还询问了他们有没有采用QbD。在得知海正已经开始引入QbD理念后，合作顺利谈成。罗家立感叹到，QbD就像一扇门，采用，就打开了国际市场；不采用，就等于这扇门关上了。

　　其实，有人形容与外商的合作就像中国人常说的找对象结婚，“门当户对”是非常重要的。合作不仅要看硬件条件，更重要的是双方理念的一致，这样才能有很好的沟通和合作的基础。

　　海外市场敲门砖？

　　在ICH、FDA的强力推动下，可以预见，未来几年，随着QbD被越来越广泛地接受，这一理念将成为国际注册和国际市场的一个重要筹码。更长远地看，QbD将有利于提高我国制药业整体的质量水平。

　　童成博士认为，实施QbD，有利于提高中国制造药品的质量，有利于提高中国的药品研发水平，并可以促进中国企业实施GMP规范，长远来看，有利于提高中国制药业在国际上的竞争力。童成说，如果实施GMP让中国上了一个台阶的话，采用QbD将使中国企业更上一个台阶。

　　默沙东公司研究实验室工艺研究高级科学主任孙勇奎博士指出，对于制药企业来讲，质量是第一重要的。质量就意味着商机，质量是一个重要的竞争砝码。因此，QbD将有助于企业增强竞争力。

　　不过，一些悲观的观点认为，目前中国企业都在“抢批文”，企业没有时间、精力、资金进行这种详细、深入的研究。对此，罗家立认为，现在，在国内不做QbD也能活；做了QbD，需要引入新的理念，增加一些在研发、生产、人员上的投入，但也打开了通向国际市场的大门，增加了企业的竞争能力。

　　很多先进的跨国制药企业正在学习和采纳QbD的过程中，在这个时候，中国企业如果也采纳这种方法和理念，将和这些先进企业齐头并进，抢占先机。从这一层面看，QbD绝对是值得中国制药界关注和重视的一个理念。

　　背景链接

　　cGMP之后的新理念——QbD

　　FDA是QbD的积极推动者，但推动QbD的原动力，则来自于工业界。今年3月才加入辉瑞的陈琪婉博士介绍，FDA最初考虑推行QbD，是为了应对工业界的抱怨。在离任前，陈琪婉承担FDA

　　CMC，着重于以QbD原则进行药物研发应用的试点项目的技术领导和管理监督工作，因此，对FDA推动QbD的前因后果有很深入的了解。

　　据陈琪婉介绍，早在2002年，制药工业界对FDA就多有抱怨，认为管得太严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。FDA反思后认为，工业界的抱怨有一定道理，可以考虑给予工业界一定的自治，进行弹性监管。但弹性监管的前提是要让FDA了解所希望了解的东西，包括理解产品质量属性，了解工艺对产品的影响，理解变量的来源。作为工业界，要对产品质量属性有透彻的了解，要对工艺进行详实的科学研究，要对风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与FDA共享，以增加FDA的信心。于是，开始有了QbD理念。

　　相对于以前的GMP中僵化的规定，在QbD中，设计空间是一个重要的概念。设计空间是指一个可以生产出符合质量要求的参数空间，这个空间是通过对知识空间的风险分析与试验设计而取得的。设计空间的好处在于提供更大的操作范围，在这个范围内，材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化，因此，在设计空间范围内改变操作无需申报，如设计空间与生产规模或设备无关，在可能的生产规模、设备或地点变更无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。

一位与会者告诉记者，在实际生产过程中，很多参数控制做不到一成不变，但在申报生产许可时，报的参数都是一个点，在实际生产中如果不能控制在这个点，要么报废、返工，要么在记录上弄虚作假。设计空间允许企业在研究的基础上确定一个可以保证产品质量的操作空间。这样，对于监管部门来说，也就实现了弹性监管。这是一个双赢的结果。