如果不提那些代表某种包装过程管理（有时也是减化）方法的缩写，制药业简直没有办法继续运转：21 CFR Part 11, GAMP, JETT, FAT, PAT和URS 只是其中的一部分，所有这些复杂的过程被称为验证（Validation）。
简单地说，验证意味着制药公司必须要证明制造过程（包括包装过程）中的每一个步骤，要毋庸置疑地检验每一个步骤、每一个过程和每一台机器在每一次都能精确地按照预想的那样去完成应该完成的工作。这可以确保医药产品的安全性和质量，而药品的安全性和质量正是许多人每天都要依赖的。
“验证过程确保了正确的产品被装在了正确的包装里，确保产品能被正确地处理，确保产品能被贴上正确的标签。对于每一批次的产品，每件事都能被追溯回去。”Mission Controls公司总裁Craig Nelson说道。这家公司是一家机械制造及系统集成商。Craig接着又说：“我们也需要知道包装容器自身也是可以被追溯的。我们有显损盖可以防止有人向货架上的一瓶阿斯匹林中放入其他的东西，但是如果有人在这个药瓶里已涂布了某种涂层，那该怎么办？”
“每家公司都要负责开发出自己的程序来对FDA的指导规定做出反应，这正是验证所面临的挑战。”MGS Machine公司的销售与市场副总裁Dave Schuh说，“但无论制药公司是如何选择反应方式，最终他们总要去依从FDA的规定。”
“FDA在寻找制造过程是处于控制之中的证据，” Bosch Packaging医药包装部的产品经理Jeff Jackson说，“每一家客户都有其自己的方式，我们必须去满足每一家客户的需求。”
而使这个验证过程更加复杂的事实是没有一个清晰的指导方针能准确地说明应该如何完成验证。所以每一家制药商最终负责了其生产过程中的所有验证，他们各不相同地说明自己的生产加工过程，然后把各不相同的需求传达给包装机械供应商。这也正是制药商需要从包装解决方案提供商那里得到帮助的地方。
在制药业的加工和包装过程中，对设备的验证过程也正变得越来越复杂
cGMPs
基本的验证过程已经实施了10年：制药公司提出针对某一台包装机的规格需求，并传达给机械供应商，然后由后者进行设计并制造这台机器，接着由制药公司进行验收、认可，最后就开始运行。
但随着2004年9月《21世纪的制药业cGMP——一种基于风险的方法》这一报告的发布，FDA使得验证过程变得即更加容易又更加困难了。cGMPs是Current Good Manufacturing Practices的缩写，意为“现行优良生产规范”，有时也被称为Good Automated Manufacturing Practices(GAMP,优良自动化生产规范)，但是质量保证方面的新技术和新方法要求在验证过程中具有更多的灵活性，从而也导致了更多的变化性。
cGMP报告论述了要在一个新产品的开发与应用的过程中融合更多的科学性，它也要求制药公司要能证明他们充分理解什么能或不能影响药品的质量、稳定性和有效性。
“通过为cGMPs加上基于风险的原则，FDA正试图向制药界伸出橄榄枝，”Pharmatech Associates公司COO Bikash Chatterjee说，他所在的公司是一家服务于生命科学业的咨询公司。他又说：“重要的是，FDA说‘我们寻求的是可靠的科学——如果你能向我们证明你所做的关于关键系统、过程和设备的决定都是科学可靠的，那就太好了’。”
然而，cGMP的提导方针所做的假设使得验证过程变得更加困难了。例如，这个指导方针假设每一个系统都是由用户设计的，这会导致一些标准设备的制造商认为这个指导方针并不适合他们。随着制药商开始推行这些规定，越来越多的包装设备制造商将发现他们自己不得不向其客户提供验证文件。
“制药界在坚持执行这个指导方针，所以有些公司所创建的验证文件通常是在设计阶段完成的。” Luciano Packaging Technology公司的工程副总裁Howard Leary说道。
包装机械的最初设计被记录在设计合格证明书中，这种设计合格证明书可以创建出一个从最新的设计规格到新机器的执行过程的审查路线。精明的制造商都明白这种前期的文件可以为以后省去许多的麻烦。
“FDA所需要的主要文件之一就是像设计合格证明书这样的前期文件，”Leary说，“把这种工作做在前面是一种更有效且有条理的方法。”
而在设计合格证明书之前，还应该有来自于制药公司的用户需求规格书（URS）。一份良好的用户需求规格书（URS）可以推动功能上的设计，在前期做一些努力会再次简化后期的过程。
理想情况下，制药公司可以简化用户需求规格书（URS）的内容，然后把它交给设备制造商，最后接收制造好的设备，并完成相关的文档。这其中的挑战是：很多时候制药公司投资安装了一台新机器或包装生产线，但它并不十分清楚这些设备是如何工作的，也不清楚他们需要做些什么来完成一份用户需求规格书（URS）。
“通常是由行政部门来撰写规格书，工程部的人员会进行验证检查和测试，然后他们又不得不回到前面，重新修改规格文档，以便能把在检查测试过程中所发现的问题包括进去，” Rockwell Automation的业务发展经理Dave Whittenton说道，“这也正是导致效率低下的原因。”
“我们尊重有些终端用户确实难以提供良好的用户需求规格书（URS）这一事实，”Schuh说，“为了帮助他们，我们开发了相应的模版，这上面有描述基础设备功能规格的相关信息。”
JETT（Joint Equipment Transition Team联合设备转换小组）联盟也在开发这样的模版，它是国际制药工程协会下属的一个特殊兴趣小组，其创立目的是为了简化cGMP的过程。JETT的目标是要提高用户和自动化生产和加工设备供应商之间的交流，以便能更有效地满足验证的要求。该联盟提供了许多针对不同验证过程的文件和模版http://www.jettconsortium.com/）。
“JETT正在研究像设计需求这样的文档，并在cGMP的基础上开发具有验证清单之类内容的模版，”Whittenton说，“例如，你能找到关于一台瓶子旋盖机的模版。”
“作为供应商，我们进行投资以便与客户在验证标准方面保持一致，同时也与客户和像JETT这样的供应方在验证过程方面进行互动合作，” Schuh说，“终端用户和供应商可以一起研究关于如何互动和开发一种能提供效率的工作流程。”
“我们看了大量的用户需求规格书，现在的趋势是重新评估如何撰写一个用户需求规格书以及如何提高用户需求规格书的质量，” Whittenton说，“整个业界需要在这方面做得更好。”
但并不是每一个供应商对这种文件都很热心。
“如果有的供应商不愿意提供这种文件，作为集成商的我们可能就不会选择他们来建造某条生产线，”Leary说，“某些公司有一台标准的机器，这也正是他们所出售的东西，其他的活动对他们来说是一种负担。”
额外的付出
在其他情况下，客户也愿意额外地付些钱来创建这些文档。但是机械制造商可能找不到合格的人来创建这些文档。包装公司只是在过去的十年左右时间里才开始认识到这种要求，Leary介绍说。
“当制造商在做自己的工作时，他们会全部设计出来，因而规格文档的细节部分也就成了他们的责任。”Leary说。
业内公司采用过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）对cGMP的报告做出反应，PAT是一种通过定时对关键质量和性能指标进行测量，来设计、分析和控制制造和包装过程的系统。通过假设质量控制不能到产品生产时才进行，而是应该在机器设计阶段就考虑到，PAT的目标是理解与控制整个过程。
PAT的总体目标是通过实行“设计保证质量”的原则来确保生产过程结束时的产品质量，在提高效率的同时减少质量降低的风险。在线的测量与控制系统将能缩短生产周期，防止次品和废料，提高操作人员的安全性和整体的生产效率。FDA早已设立了几个附属委员会来就如何在制药界中使用PAT提供建议。
“PAT从根本上允许你发布你的产品而不需要任何额外的测试，” Chatterjee解释说，“目前的做法是你要先取样，将样品送往实验室，在实验里进行测试，然后才能出厂。而PAT认为如果你能证明你在控制和监测与加工过程相关的关键属性，如袋子的数量、对数量的验证、正确的标签、正确的国家、合法的印刷等等，并且包装设备也能保证其产品能满足你的质量标准，那么这就是最终的质量保证。”
PAT正在慢慢的启动——它要求用户和供应商在设备的设计和研发阶段要进行一种高层次的合作。它也要求“智能的”机器和传感器不仅能够传递加工过程的状态，而且还要能反馈传感器的状态。这导致了新一代集成控制系统的诞生。
在过去，设备只是简单地控制它自身的功能，另外三四套系统或者追踪机器的进料是什么，或者测定停机时间，或者追踪机器的性能。但是现在这台机器“知道”什么时候它是一台好机器，什么时候不是。
这要求进行更多的验证，但是最终它会使加工过程更简单，也更有效，特别是在转换产品时。而转换产品对于验证来说是另一个巨大的挑战。
有人估计高达70%的不可预计的停机是因为产品转换时的错误造成的，产品转换在传统上是依靠纸张上的标准操作规范。但是有一种新的方法把这些过程直接嵌入到了包装设备的批量引擎中，可以自动控制产品转换过程并以电子形式保存所有的文档。
“它本质上是采用了机器上的控制平台来自动验证执行SOP（Stand Operating Procedure标准操作程序）的操作人员，并且保存一份电子记录，” Whittenton解释说，“它也可以通过MES系统集成到工厂范围的制药过程，或者你也可以通过扫描纸箱上的条码来手工操作，这就抛开了SOP标准操作程序（它负责指导如何改变插入物、校准、替换和重新测试等）。操作人员就不得不返回开始阶段，验证控制器中的每一个任务，而控制平台则监测着机器的变化。”
标准的一致性
验证所面对的另一个挑战是验证过程本身的一致性。设备制造商可能认为因为他们比别的任何人都了解机器，所以应该由他们来进行验证。但是最终负责验证的终端用户可能并不希望几家不同的制造商使用几种不同的验证程序，每一种验证程序都有不同的做法、词汇和文件结构等。
“验证的一致性变得越来越重要了，” Whittenton说，“OEM商通过提供一整条包装生产线，而不只是一台单一的机器也促进了这种情况。”
在机器的集成过程中，一致性也发挥了重要作用。例如，一家医药制造商可能希望一条生产线上或一间工厂里的所有机器的软件和操作系统都符合相同的标准。”
“一家客户决定为工厂里的控制器和所有设备采用同一种标准，它告诉设备供应商们如果要想被考虑进采购名单里，他们需要在其机器中加入以太网的功能。” Nelson回忆说。
“制药公司越来越多 地希望OEM供应商能提供整条的包装生产线，” Whittenton说，“他们不想为每一个加工过程都购买一台单个的机器。他们相信这会简化验证过程。制药公司也正变得集成化。”
“为了预先使各系统统一使用相同的操作系统和通讯方式，我们在80%的包装中都这样做了，”Nelson说，“这是一件很简单的事情，消除了很多使这些过程启动、通过验证的障碍。”
随着智能机器变得越来越普遍，软件的验证过程也变得越来越复杂。但是通过开发模块化的软件，制造商们正进一步简化验证过程。
例如，一台包装机可能有20个伺服轴，它们基本上都采用相同的子程序。如果不分别验证每一个轴的性能，你能够对子程序只验证一次吗？
“如果我能够创建一个模块化编码或子程序，并对其进行验证，然后就管理这个模块并在一定的平台上重复使用，那我还需要重新进行验证吗？” Whittenton反问说，“关于如何执行这点有许多种方法。如果你有一个定位凸轮的子程序，OEM商就能够提供软件代码，并且还有一个解释如何验证代码的验证信息包。但这是一个巨大的好处，还是只是一个巨大的商机呢？在成本上这也并不能节省多少。”
工厂接收测试
新机器的最后一步是工厂的接收测试（Factory Acceptance Testing，FAT），在这里机器被安装好，以确保每部分都正常工作，然后运行机器，完成最后的验证阶段。
“在过去，一次工厂接收测试只需几个小时就能确定机器是否能正常运行，但现在，可能需要8到10个星期来使设备和软件通过必要的挑战，并证明它能够满足今天的质量一致性标准。” Chatterjee说。
“我们开发了可由用户编辑的文档模版，这样我们就能够在项目的早期就把这些信息转交给用户，或者我们也可以为他们在前期做更多的规格制定工作。” Schuh说，“为了提高某一项目的总体效率，有些用户会在供应商的工厂里的接收测试阶段观察一部分试运行情况。这会带来混合的结果，但这是关于人们共同合作来优化项目结果的一个很好的例子。”
对于成功减轻整体的验证负担来说，这种合作可能是关键因素。包装供应商需要更好的理解质量系统，后者对于小型的公司来说是巨大的挑战。但是制药公司通过与小型的专业供应商合作，能够帮助他们理解在这个过程中他们所需要做的事情。
“在关于这些子系统如何能影响产品的质量方面，供应商需要在一个更紧密的层次上参与进来。” Chatterjee说，“整个验证过程正迫使包装供应商更多地参与到设备的基本开发和应用上来。”
“通过与我们的客户合作，我们知道了他们真正需要的东西，” Leary说，“一旦你制作了一些这样的文件后，你就会获得更进一步的理解。每一家公司都有不同的方法和不同的规范部门，但对大多数公司来说，如果他们能拿出一个很好的设计文件，那就是可以接受的。”
“我强烈建议公司组建一个业务小组，其成员包括客户和供应商双方各部门的领导，还包括预算、技术、质量和调度部门的人员，” Chatterjee说，“他们需要设立目标和里程碑，并要定期跟踪这些目标，以便知道目前正发生什么事，还需要做哪些事。”
Chatterjee预计随着机器和加工过程变得越来越复杂，这种联合小组也会越来越普遍。这种合作的结果是更好的理解和更大的成功。
“机械制造业需要理解验证要求以及如何进行支持，这不仅仅是图表和零件列表，而是与机器在一起的、能证明机器的完整性和精确性的整个文件包，”Leary说，“包装业已知道这是十分重要的。与十年前相比，供应商的做法已发生了很在的变化。”
What do pharmaceutical companies need from technology providers and packaging machinery OEMs to make FDA validation run more smoothly?（完）
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