附录Ⅰ

无菌药品的生产

原则

为将微生物、微粒和热原污染的风险降低至最小限度，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。

注：
本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。

总则

1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲室进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。

2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。

3.生产无菌产品的洁净区按所需环境的特点划分其级别。为了尽可能减少产品（或原料）受微粒或微生物污染的风险，每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度。
为了符合“动态”的洁净度要求，这些洁净区的设计必须符合相应的“静态”洁净度。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施正按照指定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。

无菌药品生产所需的洁区一般可分为4个级别：

A级区
高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作台/罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明层流的状态并须验证。

B级区
指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。

C级和D级区
指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准如下表：

静态（b）  动态（b） 
级别  尘粒最大允许数/m3（a） 
≥0.5μm（d）  ≥5μm ≥0.5μm（d）  ≥5μm
A 3500 1（e）  3500 1（e） 
B（c）  3500 1（e）  350000 2000
C（c）  350000 2000 3500000 20000
D（c）  3500000 20000 不作规定（f）  不作规定（f） 

说明：
（a） 指根据光散注悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。
A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。

（b） 生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应能达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。

（c） 为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。

（d） 指南中“静态”及“动态”条件下尘粒最大允许数基本上对应于与EN/ISO 14644-1 0. 5μm的洁净级别。

（e） 这些区域应完全没有大于或等于5μm的粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子，因此将标准设成1/米3。在洁净区验证（确认）时，应达到规定的标准。

（f） 须根据生产操作的性质来决定洁区的要求和限度。

温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的的洁净度造成不良影响。

下表列出了各级区内示例性生产操作（可同时参见第11和第12条）

级别  最终灭菌产品的生产操作（参见第11条） 
A 高污染风险的产品灌装 
C 高污染风险药液的配制，药液的灌装 
D 灌装前原料的准备、药液的配制 

级别  无菌操作（参见第12条） 
A 无菌配制和灌装 
C 过滤前药液的配制 
D 清洁后物料的处理 

4.为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。

5.为了控制无菌操作区的微生物状况，应频繁地对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样时不得对洁净区的保护产生干扰。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。
除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作后，也应进行微生物监控。

各洁净区微生物监控的动态参考标准：

微生物污染限度参考标准(a)
级别  空气样
cfu/m3 沉降碟(F90mm)
cfu/4小时(b) 接触碟(F55mm)
cfu/碟  5指手套
cfu/手套 
A <1 <1 <1 <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 － 
D 200 100 50 － 

注：
（a）表中各数值均为平均值。
（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。

6.应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。

隔离技术

7.采用能最大限度降地低生产区人员影响的隔离技术，可大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离操作台和传递装置的设计可以有多种形式。隔离操作台及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作台所采用的材料在某种程度上易被穿剌或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。
将物品放入隔离操作台或从中取出属污染风险最为严重的操作过程。尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有层流，但是，隔离系统通常是用于进行高污染风险操作的场所。隔离操作台所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作台所处环境的级别应予控制，至少为D级。

8.隔离操作台只有经过适当的验证之后方可投入使用。验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部（所处环境）的空气质量、隔离操作台的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。

9.隔离操作器和隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。

吹气/灌装/密封技术
10.吹气/灌装/密封系统是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹气/灌装/密封设备本身装有A级空气风淋装置，在操作人员按A/B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹气/灌装/密封设备至少应安装在D级环境中。
因此项技术有其特殊性，以下几方面应予特别注意：设备设计及设备的验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁区环境、操作人员的培训和着装以及设备关键区域内的影响因素，包括灌装开始前设备的无菌装配。

最终灭菌产品
11.原料和大多数产品的准备/配制应当至少在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，以适过滤及灭菌操作的要求。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。
最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。
当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或是须暴露数秒钟后方可压塞的产品，必须在C级区内局部A级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌。

无菌配制
12.清洗后的物料应当至少在D级区进行处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。
在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。
无菌制备的产品，其处理和灌装必须在C级区内局部A级的条件下进行。
部分密封的容器（如冻干剂生产中所采用半压塞类容器）有二种传递方式：在完全压塞之前必须在B级区内局部A级条件下进行；或将其装入密封的周转箱内在B级环境中传递。
处于暴露状态而又不再作除菌过滤的软膏、霜剂、悬浊液和乳浊液，必须在B级区内局部A级的条件下配制和灌装。

人员
13.洁净区内的人员数应严加控制，这对无菌操作犹为重要。检查和监督应尽可能在远离洁净区的地方进行。
14.凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期给予操作方面的纪律教育，以使无菌产品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生学知识和微生物方面的基础知识。没有受过这类培训的外部人员（如按合同施工的建筑工人或维修人员）需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。
15.凡从事动物组织加工处理的人员或者从事与现生产无关的微生物培养的工作人员不应进入无菌产品生产区，除非他们一直严格遵循进入上述操作区标准操作规程的明文规定。
16.高标准的个人卫生要求及清洁程度是至关重要的。应当教育从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染风险增大的异常情况，包括种类或数量；应定期进行健康检查并由指定的称职人员负责对那些可能导致微生物污染风险增大的员工采取适当的措施。
17.更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少着装对洁净区污染或将污染物带入该区的风险。
18.在洁净区内不得戴手表和首饰，不得涂抹化装品。
19.工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。
现对各洁净区的着装要求作如下说明：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖住。应当穿一般性的保护服装和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施避免将级区外的污染物带入本区。C级区：必须将头发、胡须等相关部位遮盖住。应穿手腕处可收紧、领圈比较高的单件式或双件式套装，并配以合适的鞋或鞋套。它们不应脱落纤维或微粒。A/B级区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。
20.人员的便服不得带进通向B及C级区的更衣室。对于在A/B级区工作的每一位员工来说，每次操作都须更换一次清洁的无菌（经灭菌或充分消毒）防护服，或一天至少更换一次（但必须由监测结果证明这种方法的可行性）。操作期间应经常消毒手套，每工作一个阶段即应更换口罩和手套。
21.洁净区所用工作服的清洗和处理应当确保其不沾有污染物，这些污染物此后脱落，造成污染。工作服的清洗和处理应遵循书面规程，最好能使用单独的洗衣设备。工作服处理不当会损坏纤维并由此增加散发粒子的风险。
厂房
22.为了尽可能减少微粒或微生物的散发或积聚、便于清洁剂和消毒剂的重复使用，洁净区内所有外露表面都必须光滑平整、无渗漏性或有裂缝。
23.为了减少尘埃的积聚并便于清洁，洁净区内不应有难以清洁的凹陷处，货架、柜子以及设备应尽可能没有凸出的边缘。门的设计应避免有难以清洁的凹陷；因此不宜使用移门。
24.活动天花板宜作密封处理，防止来自上方的污染。
25.管道、风管以及其它设施的安装不应造成凹陷、不密封的敞口和难以清洁的表面。
26.无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净度要求较低级区的地漏应设水封，防止倒流。
27.更衣室应设计成气锁室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能减少工作服遭受微生物和微粒污染的风险。更衣室应有足够的换气次数。更衣间后段静态的级别应与其相应洁净区的级别相同。有时，最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室的前段。
28.气锁室的两扇门不应同时打开。应采用联锁系统或光学或（和）声学的报警系统来防止两扇门同时打开的情况发生。
29.洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力。相邻洁净区房间之间的压差应为10-15帕斯卡（指导值）。特别要注意对高风险区域的保护，即重点保护产品以及经过清洁并与产品相接触物料直接暴露的工艺环境。当因故涉及某些致病性、剧毒性、放射性或者活性病毒或细菌性物料或产品时，系统的送风和压差须作适当调整。有些生产操作，其设备及该区的排风可能有必要作去污染处理。
30.应证明各种气流方式无导致污染的风险，例如，应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的粒子吹向洁净要求更高的区域。
31.应设送风故障报警系统。压差十分重要的邻毗级区之间应安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。
设备
32.传送带不得穿越A级（或B级）区与低级别区的隔离墙，除传送带能本身能连续灭菌，例如通过隧道式灭菌器。
33.在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。如需灭菌，应尽可能在完全装配后进行。
34.当设备维修在洁净区内完成时，如维修破坏了所需的洁净度和/或无菌标准，则应对该区域进行必要的清洁、消毒和/或灭菌（可能时）后，方可重新开始生产操作。
35.水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。
36.所有设备如灭菌釜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、水的处理、生产、贮存和分配系统等都必须经过验证并定期进行维修保养；维修保养后，须经批准后方可投入使用。
消毒
37.洁净区的消毒特别重要。应按照书面规程，对洁净区充分进行清洁。如使用消毒剂，其种类应多于一种。为查明是否出现耐受性菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。
38.应当对消毒剂和清洁剂的微生物污染状况加以监测，稀释剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定（经灭菌的除外）。A级和B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。
39.洁净区的熏蒸可能有助于降低死角的微生物污染。
生产加工
40.生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能减少污染。
41.不得在其它药品生产的洁净区配制或灌装微生物类产品。但是，死的微生物疫苗或经灭活细菌浸剂，可以在其它无菌药品同一生产厂房内进行灌装。
42.无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。培养基模拟试验应在规定的时间间隔、设备作检修或改造、对工艺作修订后重复进行。培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批次量。可信度为95％时，污染率应当小于0.1%。
43.应特注意，任何验证均不得降低工艺所要求的合格标准。
44.水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档。
45.在洁净区内的各种活动，尤其是正在进行无菌操作时，应尽可能减少。人员走动应予控制并应十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服材质的特性，环境的温湿度不宜过高。
46.应当尽可能减少起始原料的微生物污染程度。如监测结果表明有必要时，质量标准中应当包括微生物限度标准。
47.洁净区内应尽可能不存放易产生纤维的容器和物料。
48.必要时，应采取措施减少终端产品的微粒污染。
49.最终清洗后物料、容器和设备的处理应能避免再次污染。
50.应尽可能缩短物料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌与使用的间隔时间。应建立一定贮存条件下的时限控制标准。
51.应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应根据每种产品的组份及规定的贮存方法来确定他们各自的时限控制标准。
52.应对灭菌前产品的微生物污染总数进行监控并确立控制标准，此标准与所采用灭菌方法的效果相关。必要时，还应对热原加以监控。可能情况下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有药液，特别是大容量注射剂进行除菌过滤。
53.无菌操作所需的物料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过与墙密封的双扉灭菌柜进入无菌操作区，或以其它方式进入无菌操作区，但不得引入污染。非燃性气体应通过除菌过滤器进入洁净区。
54.任何新的工艺都须验证其有效性。应根据工艺及设备的实际运行情况，定期对已验证的状态进行审核，或在工艺及设备有重要变更后，对验证情况进行审核。

灭菌

55.所有的灭菌工艺都必须验证。应特别注意那些在现行的欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用灭菌方法。可能条件下，应尽量采用热力灭菌法。任何情况下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这二方面的认可。

56.任何灭菌工艺在投入使用前必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的所有部位都达到了设定的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验证（一年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。再验证的结果和记录应予保存。

57.所有的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程序的设计应确保灭菌完全。

58.应通过验证确立所有灭菌程序的装载方式。

59.应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按生产厂家的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来检查其质量。
使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。

60.应当有明确区分已灭菌产品和未灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并有一能标明其是否已经灭菌的标记。如果合适，可用湿热灭菌指示带来指示一批或一个次批是否已灭过菌，但事实上，它们并不能确保该批的无菌特性。

61.每一个灭菌批次都应有灭菌记录。它们应作为判断该批产品合格与否的依据之一。

热力灭菌

62.每次热力灭菌均应用适当大小的记录纸记录灭菌过程的时间/温度曲线。也可用具有适当精确度和准确度的其他设备来记录。用以监控和/或记录灭菌温度的探头位置应通过验证来确定。验证过程中，在可能条件下，应在同一部位安放另一支独立的测温探头作对照。

63.也可使用化学或生物指示剂，但它们不得替代物理测试。

64.应有足够时间保证所有被灭菌品都升高到所需灭菌温度后，方可开始测定灭菌程序的时间。每种装载方式所需升温时间均须测定。

65.在灭菌高温阶段后，应采取措施防止冷却期间已灭菌品遭受污染。任何与产品相接触的冷却用液体或气体都应当是灭过菌的，除非能证明任何渗漏的容器不可能被批准投放市场。

湿热灭菌

66.湿热灭菌程序监控的参数应包括灭菌温度和压力。一般情况下，程序控制性仪表应独立于监控及记录仪表。如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应经常将独立的温度显示器的读数定期与灭菌过程中记录获得的图表作对照。对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，也许有必要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌程序中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏试验。

67.被灭菌品如果不是密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌剂充分接触。

68.应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量标准。蒸汽中含添加剂的量不应给产品或设备造成污染。

干热灭菌

69.干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括内毒素挑战试验。

辐射灭菌

70.辐射灭菌主要用于热稳定性差的材料和产品的灭菌。许多药品和某些包装材料对辐射敏感，因此，只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采用。紫外光照射通常并不是一种可行的灭菌方法。

71.辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。这种剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，它不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。

72.生物指示剂可作为一种附加的监控手段。

73.验证方案应包括对包装密度变化所致影响的考察。

74.物料处理规程应能防止已辐射品与未辐射品的混淆。为区分已辐射品和未辐射品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。

75.应在规定的时间内将总的辐射剂量释放完全。

环氧乙烷灭菌

76.只有在其它灭菌方法不宜采用时方可采用本法。灭菌程序验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明不同产品或原料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物减少到规定的合格限度。

77.气体与微生物细胞直接接触是至关重要的，应采取预防措施避免出现这样的情况，即将微生物包在晶体内或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。

78.在通气前，应使被灭菌品达到灭菌程序所规定的温湿度条件，达到平衡时应尽快开始灭菌。应兼顾被灭菌品达到与规定温湿度平衡所需的时间及恢复至其起始状态所需的时间。

79.每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌品的各个部位，用以监控灭菌程序，由此获得的监控结果应归入相应的批记录。

80.每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。

81.灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留气体及反应产物降至规定的限度内。此工艺过程应予验证。

非最终灭菌药物产品的过滤

82.就最终可灭菌的产品而言，仅采用除菌过滤是不充分的。现行的灭菌法中，蒸汽灭菌应是首选的灭菌法。如果药品不能在其最终容器中灭菌，可用一孔径为0.22μm（或更小）的除菌过滤器（或除菌效果更好的材料）将药液滤入预先灭菌的容器内。这类过滤器能滤除绝大多数细菌和霉菌，但不能将病毒或支原体类全部滤除。应考虑采用某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

83.与其它灭菌方法相比，过滤灭菌法的风险最大，因此，建议在靠近灌装点位置安装第二只灭过菌的除菌过滤器，再过滤一次。此最终除菌过滤器应尽可能接近灌装点。

84.过滤器的材质应尽可能不脱落纤维。

85.应采用适当的方法对除菌过滤器在使用前的完好性进行检查，并在使用后立即确认其完好性。常用的方法有：起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。验证中，应测定过滤已知体积药液所需的时间及过滤器二侧的压差。在常规生产中任何明显偏离上述数据的偏差应当记录并调查原因。所作的检查及结果都应归入批记录。关键气体过滤器和呼吸过滤器的完好性，应在使用后检查，其它过滤器的完好性也应定期检查。

86.同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证。

87.过滤器不得以吸附药液的组份或向药液中释放异物的方式影响产品的质量。

无菌产品的最终处理

88.用经验证的适当方法密封容器。融封的容器，如玻璃或塑料安瓿瓶，应作100%的检漏试验。其它容器的完好性应根据适当的规程进行抽样检查。

89.在抽真空状态下密封的容器，应在预定的时间检查其真空度维持的状况。

90.用于非经肠道用药品的容器在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，目检应在照明度和目检背景均受控条件下进行。目检操作人员应定期作视力检查（佩戴眼镜的员工，可戴镜检查），并允许他们在灯检期间定时休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能。结果应有记录。

质量控制

91.成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品无菌检查所采用的方法应通过验证。

92.在参数放行已经过批准条件下，验证及生产全过程的监控应予特别注意。

93.应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批中污染风险最大的那部分产品中抽取样品，例如：
（a）对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括该批最初灌装的产品、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品。
（b）对在最终容器中灭菌的产品而言，应考虑从可能的冷点处取样。