1注射用水的质量要求

    注射用水用于配制注射药液剂与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌粉针、输液、水针等注射剂生产的洗瓶（精洗）、胶塞终洗、纯蒸汽发生及医疗临床水溶性注射粉末溶剂。由于其配制药物系直接用于肌注或静滴，专供用针头注入体内，其质量要求特别高，应具备各类注射剂的同样一些要求如无菌、无热原、澄明度，电阻率应>1MΩ/cm，细菌内毒素<0.25EU/ml，微生物指标<50CFU/ml。水质的其余各项标准应符合纯水水质化学指标及总有机碳浓度极低（PPB级），此项可用专门的总有机碳分析仪，把探头插在注射用水的送水或回水管道上，可直接监控，又可同时测定电阻率及温度值。

    注射水除符合纯水的要求外，菌落数<50CFU/ml，还需通过热原试验合格。按GMP规定，纯水和注射水系统必须通过GMP验证，方可投入使用。如产品需出口，还必须符合美国USP、FDA、cGMP等相应要求。

    为便于使用中有标准可依及各种处理技术对除去水中杂质的作用，表1列举了美国GMP对水质的要求及我国GMP实施指南收载的各处理技术去除水中杂质的作用。

    注：(1)达到要求的方法不作规定，从历史上看，树脂和去离子水方法是最常用的。(2)达到要求的方法不作规定，由于操作上的问题，FDA不希望使用“过滤器，微生物控制的释义按FDA·cGMPs的211.48部分：自来水供应应是由管道的正压供应，管道不应有会造成污染的缺陷”。换言之，不必在微生物指标上作进一步或额外的改动。(3)方法指定为反渗透或蒸馏两种。系统必须是热循环式的，每隔24小时排放。(4)在实用上，1、10和50个活体颗粒(V·P)/100ml和零个颗粒(V·P)/100ml相同。(5)虽然LVPGMPs本身没有提到药品冷却水的化学含指标，但作者认为FDA可能认为不得不对水的化学含量作出限制，因化学含量不当对服药者的危害比潜在的高微生物计数更为有害。

    国内对医药生产企业也按其水质标准分为６个等级，具体如表2所示：

 

    注射用水的质量控制应从原料用水开始，除符合饮用水标准外，各项化学指标应符合中国药典要求，在制备、输送、使用中应防止机械微粒、生物微粒及热原造成污染。此三种污染，直接危及患者健康。

    热原是指引起动物体温升高的物质总称。广义的热原包括细菌性热原、内原性高分子热原、内原性低分子热原以及化学热原等。药剂学上的“热原”通常是指细菌产生的热原，是指某些能致热的微生物代谢物，即其产物中的内毒素，它是造成热原反应的最主要因素。大多数细菌和许多霉菌都能产生热原，致热能力最强的是草兰氏阴性杆菌的产物。其产生的内毒素存在于细胞外膜，而膜料由磷脂多糖体组成。磷脂多糖体的分子量约5×104～5或5×105～7，分子量越大致热作用也越大。注入人体的输液中含有热原量达1μg/kg就可致热原反应6。一般的反应出现在药剂注入人体1小时后，使人产生发冷、寒颤、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温升至40℃以上，严重者甚至出现昏迷、虚脱等症状，如不及时抢救会危及生命。而注射剂的热原污染主要来自注射用水。由于蒸馏器结构不合理、操作及贮藏容器不当、放置时间过长等都会污染热原。

 

2注射用水制备方法

    注射用水是无热原的蒸馏水，它是用纯化水（去离子水）经蒸馏后再通过0.22μm～0.10μm的除菌滤器过滤获得。而纯水的制备，目前有全离子交换法、电渗析—离子交换法、一级反渗透—离子交换法、二级反渗透法等生产工艺。不论使用何种工艺来制备纯水，提供蒸馏水机制备蒸馏水的原水必须符合中国药典规定的纯水水质标准。

    以蒸馏法制备注射用水，从理论上讲，它可除去水中的细微物质(大于1μｍ的所有不挥发性物质和大部分0.09～1μｍ的可溶性小分子无机盐类)。纯水经蒸馏后其中不挥发性有机、无机物质包括悬浮体、胶体、细菌、病毒、热原等杂质都能除去。但由于蒸馏水机的结构、性能、金属材料、加工精度、操作方法以及水源的水质等因素，必然影响蒸馏水的质量。

    制备蒸馏水，20世纪80年代以前，有些工厂用锅炉蒸汽直接冷凝、冷却而制得；技术设备条件较好的则用单蒸馏水器、重蒸馏水器，重蒸馏水器中又有塔式、亭式两种。20世纪80年代沿用重蒸馏水器居多，而此时，国内已较普遍使用节汽节水的自动控制的多效蒸馏水器和气压式蒸水器这类产蒸馏水量大又经济的设备。

    单蒸馏水器：由蒸发锅、挡（沫）板、冷凝器及炉膛等组成。使用时将常水（饮用水）送入冷凝器的回水管流入漏斗，然后注入蒸发锅内，经加热后锅内水沸腾气化，蒸汽经挡（沫）板除去夹带的雾状液滴进入冷凝器而进行热交换被冷却成蒸馏水。由于产水量小，环境差，所得一次蒸馏水水质差等原因生产中已淘汰出局。

    塔式蒸馏水器：此装置较单蒸馏水器有所改进，首先，它以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水；其二以蒸汽为热源改善环境；其三有隔沫装置可阻止蒸汽中夹带的沸腾泡沫和大部分雾滴使其回流蒸发锅内；其四，在收集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）排出器，这样，使制得的蒸馏水质量有暂时的提高。

    20世纪80年代，随着国外先进技术的引进，通过消化、吸收、改进，远东、宝鸡等厂相继推出国产的多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机，现在已普遍推广应用，取代了第一代蒸馏水器。

多效蒸馏水机：多效蒸馏水机的性能取决于加热蒸汽的压力和效数。压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。多效蒸馏水机又可分为列管式和盘管式，国内常用列管式蒸馏水机。列管式多效蒸馏水机内部为传热管束与管板、壳体组成的降膜式列管蒸发器，生成的蒸汽自下部排出，再沿内胆与分离筒间的螺旋叶片旋转向上运动，蒸汽中夹带的液滴被分离，在分离筒内壁形成水层，在疏水环流至分离筒与外壳间构成疏水通道，下流汇集于器底，蒸汽继续上升至分离筒顶端，从蒸汽出口排出，进入下一效蒸发器。目前，多效列管式蒸馏水机结构上又有内螺旋与外螺旋之分。其过程原理是：进入一效蒸发器内双管板结构的顶部经预热的原料水通过薄膜蒸发管下降，蒸发器管壁上的蒸发装置很快将原料水闪蒸为蒸汽。在蒸发器的底部，蒸汽形成180°的转向，大的水滴就被甩到了柱底，未被蒸发的过量原料水也被收集在柱底，这些水汇集流入下一效的顶部，再重复同样的运作程序。蒸汽通过蒸发器上长的中心部分以低速垂直上升，重力运动继续去除杂质，在中心部分的顶部，蒸汽通过一入口到达旋风腔，腔内蒸汽形成高速旋涡，且由于径向加速度快，水滴及杂质被强大的离心力抛到旋风腔的外缘，从底部排出。离心过程后，蒸汽就变得纯净，纯蒸汽以低速垂直上升，并通过蒸馏柱顶部出口排出前，做最后一个180°转向。其最后还有一个措施，即在旋风腔的中心管上设有一个去雾器装置，作为第四级分离，以确保注射用水的质量万无一失。

    气压式蒸馏水机：气压式又称热压式，它是将纯化水以2～3kgf/cm²压力，经进水口通过换热器再经泵送入蒸发冷凝器的管内，管内水位由液位调节器调节，在蒸发冷凝器下部设有蒸汽加热盘管和电加热器作辅助加热作用。将蒸发冷凝器管内的纯水加热成蒸汽进入蒸发室内温度达105℃，经除雾器以除去蒸发速度过快而带入的水滴、固体物质，再进入压缩机时蒸汽被压缩，其温度可高达120℃，此高温压缩蒸汽进入蒸发冷凝器的管间。此时，蒸发冷凝器管内与管间温差15℃以上，管间高温高压蒸汽释放大量潜热，将蒸管冷凝器管内的水加热成蒸汽，该蒸汽又进入蒸发室重复前面过程。管间的高温压缩蒸汽冷凝成蒸馏水集结于管间后被引出，而溶于蒸馏水中不凝性气体，从不凝性气体排出器排出。纯净的蒸馏水经泵送入热交换器预热进入蒸发冷凝器，最后以0.1MPa的压力流出并经流量计进入保温贮罐。其特点：采用热泵蒸发原理，蒸发与冷凝共用一个换热器，不需冷却水，使用蒸汽只要达0.1MPa即可，节汽90%以上，整机可实现全自动控制，所产蒸馏水可符合“注射用水”标准。