1,优良生产实践(GMP)
在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面质量管理制度.
当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦心经营的竞争法宝。而GMP提供了保证药品质量的制药企业的基本制度.
一．GMP历史
GMP是英文名Good Manufacturing Practices for Drugs或者Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs的缩写。GMP可以直译为“优良的生产实践”；当然这里我们主要指的是药品的生产。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，那就是“for Food'’、“for Cosmetic”。由于“GMP'’已像“TV'’等外来词缩写习惯应用．除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。
我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”。国家药品监督管理局1999年6月18日颁布《药品生产质量管理规范(1998年修订)》。GMP是人类社会科学技术进步和管理科学发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。
回顾20世纪医药方面的重大发明，有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰岛素、避孕药等代表药物具有划时代的意义，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用：可是人们在认识药物的不良反应方面也付出了重大的代价。
磺酰胺(SN)是第一个现代化学疗法化合物。1935年生物学家格哈特．多马克发观了其抑菌特性。红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床10多年.1937年在美国田纳西州有位药剂师配制了磺胺酏剂，结果引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡。究其原因系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致，：美国为此于1938年修改了《联邦食品药品化妆品法》（Federal Food，Drug，Cosmetic Act)。再次修改此法是1962年，那是因为在世界上发生了20世纪最大的药物灾难——“反应停”事件.
20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药Thalidomide(又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。实际这是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有6000～8000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形(phocornelia)。
目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。造成这场药物灾难的原因，一是“反应停”未经过严格的临床前药理实验，二是生产该药的格仑南苏制药厂虽已收到有关反应停毒性反应的100多例报告，但都被他们隐瞒下来。在17个国家里，反应停经过改头换面隐蔽下来，继续造成危害。例如日本直到1963年才停用反应停，造成很大的灾害；；电影《典子>便是—个受害者的真实写照。这次畸胎事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告.被称为"20世纪最大的药物灾难”。厂家原先夸张性的宣传，遭到舆论的抨击,迫使一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理。这家药厂因反应停事件而声名狼藉不得不关闭。
美国、法国、捷克斯洛伐克等少数国家幸免此灾难.美国吸取了1938年磺胺醑剂事件的教训，没有批准进口“反应停”。当时的FDA(食品药品管理局,Food and Drug Administration)官员在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口。从而避免了此次灾难。仅仅由于私人从国外携药，只造成9例畸形儿。但此次事件的严重后果在美国引起了不安，激起公众对药品监督和药品法规的普遍兴趣，并最终导致了国会对<食品\药品和化妆品法》的重大修改。1962年的修正案明显加强药品法的作用,具体有以下三个方面：
(1)要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的
(2)要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。
(3)要求制药企业实施药品生产和质量管理规范。
按照修正案的要求，美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP, GMP最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的，经FDA官员多次讨论修改,在美国,经过几年实施GMP，确实收到实效。1967年世界卫生组织(the World Health Organization,WHO)在出版的《国际药典》(1967年版)的附录中进行了收载：1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制” (Certificat－ion Scheme On the Quality Of Pharmaceutical Products Moving in
International Commerce，简称签证体制)。1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP，1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于《世界卫生组织正式记录》第226号附件12中. WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法,1978年美国再次颁行经修订的GMP。1980年日本决定正式实施GMP.
此后，英国、日本及大多数欧洲国家开始宣传、认识、起草本国的GMP,欧洲共同体委员会颁布了欧共体的GMP。到1980年有63个国家颁布了GMP.目前,已有100多个国家实行了GMP制度。随着社会的发展，科技的进步，各国在执行GMP的过程中不断地对其进行修改和完善，并制订了各项详细规则和各种指导原则,如英国1985年已经出版第四版GMP指南，对实施GMP作出具体规定。日本也不断修改GMP,对各条款作出详细规定，并对药厂按GMP自检要求也予以详细规定.1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施。
WHO在1990年对GMP修订后，1992年再次修订，其包括以下四方面内容:
(1)导言、总论和术语 介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语
(2)制药工业中的质量管理 宗旨和基本要素。这一部分包括QA, GMP, QC, 环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。
(3)生产和质量控制 这部分包括生产、质量控制两项内容.
(4)增补的指导原则 包括灭菌药品及活性药物组分(原料药)的GMP。
GMP在我国是20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视，并在—些企业和某些产品生产中得到部分的应用。1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范(试行本)》。1985年经修改,由原国家医药管理局作为《药品生产管理规范》推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版)，于当年12月颁发。1988年卫生部颁布《药品生产质量管理规范》，以后又进行修订，颁布了1992年修订版。1992年中国医药工业公司等
颁布了修订的《药品生产管理规范实施指南》。
随着GMP的发展，国际间实施了药品GMP认证。我国卫生部1995年7月11日下达卫药发(1995)第53号文件“关于开展药品GMP认证工作的通知”。药品GMP认证(certification)是国家依法对药品生产企业(车间)和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的—种科学的、先进的管理手段。同年，成立中国药品认证委员会(China Certification Commitree for Drugs，缩写为CCCD)。
1998年国家药品监督管理局成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心，并于1999年6月18日颁发了《药品生产质量管理规范(1998年修订)》。
截止2000年年底，我国已有713家药品生产企业(车间)通过GMP认证。
纵观GMP发展的历史，可以说经历过两个发展高峰。一是认识、接受和实施这一新的科学的管理制度；二是在已经建立起GMP制度的基础上，引入“证实(verification)”的概念。随着电子计算机应用，引入到控制药品生产的自动化操作，如灭菌F0值的自动控制等的操作，已经将GMP推向一个更高的层次。
二、GMP分类
(1)从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类：
①具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP（PIC为Pharmaceutical lnspection Convention即药品生产检查互相承认公约),东南亚国家联盟的GMP等。
②国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。
③工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的，标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。
(2)从GMP制度的性质来看，又可分为两类：
①将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的GMP。
②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用,如联合国WHO的GMP。
总的来说，各国按GMP要求进行药品生产管理和质量管理已是大势所趋；各国的GMP内容基本上是一致的，但也各有特点。对特殊品种，如大输液也可单独制订大输液的GMP(LVP—GMP，Large Volume Parenteral-GMP)。实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，对保证药品质量起到积极作用,已经得到国际上的普遍承认。
WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品厂必须按照GMP
的规定进行生产，并接受进口国药品监督管理部门按GMP规定进行的监督.这样,按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。近些年来，我国一些制药企业为了增强出口竞争能力,在实施GMP的基础上，开始了药物主文件(DMF，Drug Master File，或称之为药物管理档案)的编写工作。DMF是向欧盟EU和美国FDA申请进入欧美市场的第一个步骤所需提供的文件，DMF起到一个“通行证”的作用。我国也严格地对外国及合资企业向我国制造药品履行登记注册、验收批准等手续。
为了确保药品质量，适应我国改革开放形势的需要，建立完整的质量保证系统,推行GMP制度已是当前一项紧迫的任务。
三、GMP三大目标要素
实施GMP的目标要素在于将人为的差错控制在最低的限度,防止对药品的污染,保证高质量产品的质量管理体系。
1．将人为的差错控制在最低的限度
(1)在管理方面 例如，质量管理部门从生产管理部门独立出来；建立相互监督检查制度；指定各部门责任者；制订规范的实施细则和作业程序：各生产工序严格复核,如称量、材料贮存领用等；在各生产工序，对用于生产的运送容器、主要机械。要表明正在生产的药品名称、规格、批号等状态标志；整理和保管好记录(一般按产品有效期终止后1年，未规定有效期的药品应保存3年)；人员的配备、教育和管理。
(2)在装备方面 例如，各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍；不同品种操作必须有—定的间距，严格分开。
2．防止对药品的污染和降低质量
(1)在管理方面 例如，操作室清扫和设备洗净的标准及实施；对生产人员进行严格的卫生教育；操作人员定期进行身体检查，以防止生产人员带有病菌病毒而污染药品；限制非生产人员进入工作间等。
(2)在装备方面 例如，防止粉尘对药品的污染，要有相应的机械设备(空调净化系统等)；操作室专用化；对直接接触药品的机械设备、工具、容器，选用对药物不发生变化的材质制造，如使用L316型不锈钢材等，注意防止机械润滑油对药品的污染：操作室的结构及天花板、地面、墙壁等清扫容易；对无菌操作区要进行微粒检查和浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。
3．保证高质量产品的质量管理体系
(1)在管理方面 例如，质量管理部门独立行使质量管理职责；机械设备、工具、量具定期维修校正；检查生产工序各阶段的质量，包括工程检查：有计划的合理的质量控制，包括质量管理实施计划、试验方案、技术改造、质量攻关要适应生产计划要求：追踪药品批号，并作好记录；在适当条件下保存出厂后的产品质量检查留下的样品：收集消费者对药品投诉的情报信息，随时完善生产管理和质量管理等：
(2)在装备方面 例如，操作室和机械设备的合理配备，采用先进的设备及合理的工艺布局；为保证质量管理的实施，配备必要的实验、检验设备和工具等。
四、GMP的基本原则
具体的GMP基本原则有下列17点：
(1)药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；
(2)操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；
(3)应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；
(4)应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来替代批生产指令；
(5)所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；
(6)确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；
(7)符合规定要求的物料、包装容器和标签；
(8)合适的贮存和运输设备；
(9)全生产过程严密的有效的控制和管理；
(10)应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；
(11)合格的质量检验人员、设备和实验室；
(12)生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是安确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；
(14)对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；
(15)建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；
(16)了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。
(17)对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。
2,人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）
为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。
1．ICH成立的背景
不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。
美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”，并成立了子课题。
2．概况及组织机构
2.1 概况
ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：
---欧盟，European union (EU)
---欧洲制药工业协会联合会，European Federation of Pharmaceutical Industries Associations (EFPIA)
---日本厚生省，Ministry of Health and Welfare，Japan (MHW)
---日本制药工业协会，Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)
---美国食品与药品管理局，US Food and Drug Administration(FDA)
---美国药物研究和生产联合会，Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PRMA)
此外，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）、欧洲自由贸易区（European Free Trade Area, EFTA）和加拿大卫生保健局（Canadian Health Protection Branch, CHPB）作为观察员；国际制药工业协会联合会（International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations, IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部。
2.2 组织机构
ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成：
（1）指导委员会 （the Streering Committee, SC）
指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA各派两名代表组成。指导委员会主要领导ICH会议并协调工作进展。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门的代表主持会议，三个观察员组织可分别排1名代表列席指导委员会会议。指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨论，做出决定。
（2）专家工作组 （Expert Working Groups, EWG）
专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位对每个起草文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题组长，负责该专题的工作。协调的专题共分四个类别：
---安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制定16个文件；
---质量（Quality，包括稳定性、验证、杂志、规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件；
---有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现已制定14个文件；
---综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制定4个文件。
（3）秘书处
秘书处设在日内瓦IFPMA总部。主要负责指导委员会及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有关人员。
3. 指责和工作程序
3.1 职责
（1）对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；
（2）监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据；
（3）随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；
（4）推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；
（5）鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。
3.2 工作程序
ICH把需讨论专题的进展分为5个阶段：
（1）阶段1：EWG技术讨论
专家工作组对新选题目进行初步讨论，并起草出初稿，初稿可以是建议（Recommendation）、政策说明（Policy Statement）、指导原则（Guide-line）或讨论要点（Points to Consider）等形式。由专家工作组对初稿进行讨论、审查和修改，直到达成共识，提交指导委员会。
（2）阶段2：达成共识
由指导委员会的六个主办单位负责人对初稿进行审查讨论后签字，提交欧、美、日三方药品管理部门正式讨论，在六个月内将意见汇总。
（3）阶段3：正式协商
管理部门对收集到的意见交换看法，提出“补充草案”。“补充草案”中有重要修改，则需将材料再一次分发到有关单位征求意见，在三个月内把意见归纳到“补充草案”中，然后提交给ICH专家工作组，由专家代表签字。
（4）阶段4：最后文件
指导委员会对文件进行认证讨论，交三方管理部门签字，并建议三方管理部门采用。
（5）阶段5：付诸实施
三方管理部门根据各国的惯例，将通过的技术文件列入本国药品管理法规中。
4. ICH工作的特征和目标
（1）病人第一
一切从病人利益出发是ICH讨论和协商的基础，决定技术文件的准则是：“是否有利于病人？如何才能更快地为病人提供高质量、安全有效的药物？如何才能按国际标准进行高质量的临床试验？”
（2）对话和协作
管理部门和工业部门的专家在同一原则下进行讨论，从不同角度提出更合理的见解，避免片面性。在ICH会议中，管理部门和工业部门是对话，不是对抗；是相互合作和相互信任，不是互相扯皮。
（3）透明度
透明度是ICH的另一个重要特征。为了使达成一致的协议能很快付诸实施，要求所讨论的技术信息不仅在三方17国之间共享，而且应尽量使信息传递到非ICH国家，使更所国家了解ICH的活动，并从中获益。
（4）高科技
ICH虽然只有17个国家参加，但这17个国家的产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术要求的指导原则。
3,美国食品药品管理局（FDA）
（一）美国药政管理机构
美国食品药品管理局（Food and Drug Admistraton简称 FDA），隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化妆品、兽药、医疗器械以及诊断用品等的管理。FDA下设药品局、食品局、兽药局、放射卫生局、生物制品局、医疗器械及诊断用品局和国家毒理研究中心、区域工作管理机构，即6个局（有的刊物也称6个中心），一个中心和一个区域管理机构。美国食品药品管理机构共有职工约 7500人， FDA总部有 1143人，其中药品局为350人。
药品局（也称药品评价和研究中心）负责人用药品审批工作，设有8个处和若干科室。1．药品管理处。下设药品信息、信息系统设计、行政管理和预算、医学图书馆4个科室。2．药品监督办公室。下设有药品质量评价、药品标签监督、生产和产品质量、科研调查、法规等7个科室。3．药品标准处。设有常用药品评价、药品上市和广告2个科。4．药品审评一处。下设心血管——肾脏药、抗肿瘤药、营养药、医用造影外科和齿科药、肠胃药和凝血药5个科室。5．药品审评二处。下设抗感染药、代谢和内分泌药、抗病毒药3个科室。6．流行病和生物统计处。下设流行病及调查、生物统计2个科室。7．研究处。下设研究和测试、药物分析2个科室。8．仿制药品处。下设仿制药品、生物等效2个科室。
美国食品药品管理局设在华盛顿特区及马利兰州罗克威尔城，机构庞大，分支机构遍布全国各地。为了加强药品质量管理，FDA将全国划分成6个大区，即太平洋区（旧金山、西雅图、洛杉肌）、西南区（达拉斯、丹佛、堪萨斯）、中西区（芝加哥、明尼阿波利斯、底特律）、东北区（波士顿、纽约、布法罗）、中大西洋区（费城、辛辛那提、纽瓦克、巴尔的摩）、东南区（亚特兰大、纳什维尔、新奥尔良、奥兰多、波多利各的圣吉安）。每区设立一个大区所，大区所下又设若干个地区所。太平洋区的大区所所在地为旧金山，西南区的大区所所在地为达拉斯，中西区的大区所所在地为芝加哥，东北区的大区所所在地为波士顿，中大西洋区的大区所所在地为费城，东南区的大区所所在地为亚特兰大。 区所负责对本地区的食品、药品、化妆品、器械、血库等进行监督检查工作。各地区所按工作需要又设立若干工作站，以保证工作面能覆盖本区范围。全美目前共有143个工作站。大区所、地区所及工作站均属FDA的各级直属机构。区所的规模视工作量而定，全美的药品 65％以上在中大西洋区生产，故该区的力量较强，共有职工 525名，其中监督员 250名，约占FDA总部监督员的1/4，分析检验人员150名。
各州对药品的管理按地方药品管理法规进行，主要工作是：对药师进行考试和注册、对药品经营部门和药房进行监督检查，发放或换发许可证、吊销违法户的许可证、对所在地的药学院校进行评价、审查见习药房等。
（二）美国的药品审评
在美国新药从研制到批准生产需要8至10年，耗资6500－8000万美元。FDA审批一个新药一般为2年，平均每年审2000个新药，只有10％能够生产。美国药品申请分3类。1．研究性药品申请p．新药申请；3．简易新药申请。一个新药的发展和审评的平均周期为：临床前研究1年半，FDA安全性审查1个月，三期临床试验5年，FDA新药审评2年。申报的新药最后通过审评的仅占1/4。新药获得专利17年后，其它药厂方可仿制。申请生产仿制药品须经仿制药品处同意，方可使用简易新药申请。
一份新药申请的资料往往有5000－100000页。为便于审评，FDA对申报格式、内容等，制订了一系列指南。如方法验证和分析数据申请指南，规定申请人应准备4份样品，其中2 份寄到药品审评处指定的2个实验室，另2份为备用。寄送样品时，应同时寄上检验用对照 品（包括杂品对照品）和不常用的试剂和材料。所附资料中应说明对照品纯化方法，波谱等 检定数据。又如新药申请呈送办法，规定应呈送2种文件。一是完整的永久性主文件，另一份是 分卷的审评件。这2种文件上都应附有申请表和申请信件。主文件的内容有：1．摘要；2.化 学、制造和质量检验；3．非临床药理毒理；4．人体代谢动力学和生物利用度；5．微生物学；6． 临床数据；7．统计数据。除此，FDA对申报文件用纸大小以及分卷用的文件夹规格、颜色等， 都有明确的规定。对主文件的内容也可以用指定规格的微缩胶卷，以方便审评工作和审评 资料的保存。
（三）美国的药品监督
FDA的药品监督办公室有工作人员150名。分工精细。各科室的主要任务是：1．退货科。跟踪药厂的退货信息；2．伪品科。清理欺骗性药品信息；3．标签监督科。管理常用药和处方药的标签；4．制药和产品质量科。其中监督评价室审查地区所的监督报告，政策指导室审查报告的政策性，灭菌药品室重点监督大输液的生产和质量，仿制药品室负责监督仿制药品；5，药品质量评价科。其中产品调查室负责审查胰岛素等的检定出证及拟订全国药品质量调研计划，药品目录室负责药厂注册及产品目录登记，法定方法研究室负责研究对法定检验方法的争议，制药调查室负责收集药品举报信息；6．科研科。负责审定和调查新药申请资料，科研科下设法规管理、科研审查、临床研究、非临床研究四个室；7．法规科。负责起草有关法规，解决对法规解释的争议。
各地区所监督办均有专人负责对药品的监督，本地区的监督员负责对本地区药品生产企业的监督。美国药品生产企业必须每年向FDA重新注册。企业接到FDA关于重新注册的通知书后1个月内即应办理。企业每半年应向FDA呈报产品目录的变更。向美国出口药品的外国药厂虽不要求注册，但必须接受监督检查并报送产品目录，进口产品目录供海关验关时使用。对药厂监督主要是检查药厂的生产活动是否处于控制状态，即药厂应有一套符合食品药品和化妆品法及现行药品生产管理规范要求的管理办法并应执行。地区所根据过去的监督情况或举报和返工记录等情况，做好监督计划。一般情况下，制药企业每两年受检1次。检查分全面检查和简易检查，全面检查一般每3—4年进行一次。全面检查较为深入，主要内容包括：1．厂房设备，如状态标记，易造成不均匀或交叉污染因素；2．人员，如培训、素质和经验；3．物料，如贮存、标准和取样、水供应；4．生产操作；5．实验室管理，如检测能力、仪器适用性试验、记录和结果；6．包装和贴金，重点检查有混淆可能性的标签；7．记录和报告，如批记录和销售记录；8．工艺验证，如工艺变更时的验证。全面检查结束后，应写出检查报告，报告结论应该准确恰当。简易检查只对药厂的设施、代表性的批记录等作一简要的检查，但应对包装、贴签以及生产工艺等进行严格检查。 对原料药生产的关键工艺也应按现行药品生产管理规范的要求进行检查。关键工艺系指生产中的物相变化，如溶解、结晶、蒸发等；相分离，如离心、滤过等；化学变化，如乙酰化。成盐等；条件调节，如酸碱度调节；物料套用；颗粒大小变化，如粉碎等；提高均匀度，如混合等工艺。
药品批准前监督程序为，审评处在批准前先征求地区所意见。地区所根据掌握的情况可建议不批或缓批。如若缓批，则可能要对药厂进行再次检查，核实新产品的生产设施。对申报时临床试验批样及生产规模产品进行全面的比较论证。如检查中发现工艺更改，药厂应作补充申报待批。临床试验批样的特征，已由圣路易斯的药物分析室和纽约的地区实验室取得并存人了计算机以供今后查核。试验批样的特征，有外观、尺寸、内外色泽、波谱和差热分析等数据。对于仿制药品，其特征应与生产规模的产品一致。但与发明厂产品的特征又不应完全一致。
各州药事机构对药品经营单位和药房每年至少检查1次，使用简明的检查表，并每年重新注册1次。对药师的注册，也是每年更新1次，条件之一为过去1年中必需接受10小时以上的药学继续教育。
（四）美国药品的立法
美国国会于1906年通过食品药品法——《药政法规》。当时对药品管理还不够严格，只是采取事后抽验的方法，禁止从事掺假或冒牌的药品州际交易。1912年国会又通过修正案，明确规定禁止在药品标签上夸大宣传。
1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胺片剂、胶囊相继问世。1937年美国一家制药公司的主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂——即磺胺醑剂（含有粮和挥发油或含主要药物的酒精溶液的制剂，简称醑），未做动物实验（当时美国法律是允许的）。1938年磺胺醑剂造成107人中毒死亡。后来动物试验证明磺胺本身并无毒性，而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。美国联邦法院以在醑剂中用二甘醇代替酒精，掺假及贴假标签为由，对该制药公司罚款1688美元，主任药师瓦特金斯也在内疚和绝望中自杀。这就是在美国当时震动较大的“磺胺制剂”事件。美国药事管理部门觉察到，对于新药临床及投入市场的规定有很大漏洞，必须修改条例，加强安全试验。修改后的条例要求新药必须安全，对老药品改变剂型进入市场前，应把处方送FDA审定，标签和广告也要严格审查。1962年国会又修订法规，认为药品不仅要安全，还必须是有效的。同时，对新药审批增加了严格的规定，并淘汰了412种药品。这以后各州反映管得过严，新药审批时间过长，国会又于1979年1月重新修订《药品、食品、化妆品法规》。该法规规定，凡制售药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准。同时规定了药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告等，以监测药品质量。美国现行的《食品、药品、化妆品法》共9章，902条。
（五）FDA的DMF登记及通过FDA认证的意义
1. 打开了进入美国市场的大门
美国是世界上最大的原料药市场之一。这不仅因为美国本身拥有2亿多有极高医疗保健意识和需求的国民直接消费，而且因为美国对低附加值而且易造成严重环境污染的原料药生产有诸多限制, 它高度发达的制药产业主要集中于高附加值的新特药品及制剂的开发生产, 然后又将制剂药品大量出口到世界各地, 以赚取高额的利润。
有资料表明，在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。由于没有通过FDA的认证，相当一部分中国药品是通过代理商转口或经过改头换面进入美国的，失去了堂堂正正进入美国市场的机会。
2．是进入欧盟市场和其它国际市场的身份证
在取得美国的DMF登记号和通过FDA的认证后, 产品不仅取得了进入美国市场的“通行证”, 而且由于FDA 在医药业的权威性为世界各国所承认，它的认证也等于是取得了进入整个国际市场、特别是欧盟市场的身份证。原因是1997年日内瓦原料药国际协调会议（ICH）以后，世界主要原料药生产国家和地区，都逐步地向FDA的原料药GMP实施指南靠近，特别是欧盟与美国之间1999年达成原料药GMP的互认协议（MRA），同意未来执行统一的GMP标准。现在是过渡期，因此，欧盟更能够易于接受FDA的认证结果。
即便是仅取得美国的DMF登记号就能对其产品更方便地进入欧洲、拉美及东南亚市场起到极大的推动作用。
国际原料药交易会经验一再告诉我们，不仅仅是美国进口商，即便是欧洲、拉美及东南亚的代理商也常常是在询盘之前先询问是否通过了FDA的认证或要求生产商出示DMF及其登记号。而通过FDA认证或已通过DMF登记的产品总是在成交和产品价格上占有明显的优势！
3．是产品质量和企业管理水平的重要标志
由于FDA的权威影响，当然，通过接受FDA认证的过程，认证企业在GMP的管理水平和产品本身的质量水平方面确实会有极大的提高。因此，通过了FDA地认证，标志着企业的生产质量管理，也就是GMP的管理达到了相当高的水平，有能力生产出可靠质量的产品。
4、是企业树立国际市场形象的基本和重要的条件
随着我国加入世界贸易组织(WTO), 我国的制药企业对市场国际化的需求和所面临的压力也越来越大, 这对我们来说既是挑战也是机遇。未来的市场是全球一体化的市场，无所谓“国内市场”和“国际市场”之分，而现在就作好进入“国际市场”的准备，是企业在未来经受“入世”冲击而立于不败的基本保证。更重要的是，这个“未来”并不遥远，因此，这无疑是每个企业和企业家所面临的重大课题和紧迫任务！
我国是药品生产大国但还远非强国, 虽然药品生产产量稳居世界前列, 但产品质量、产品结构以及制药行业的年产值都与制药发达国家有很大的差距, 尤其是含有高技术附加值的产品太少。因此, 迅速提高我国药品尤其是原料药产品的质量、提高品牌效应、增强我国原料药在国际市场上的竞争力、扩大市场占有、提高产品的附加值，无论从国家的角度还是企业角度，无论是长远还是当前，都是一个必须解决的紧迫问题。
（六）原料药通过FDA认证的可行性
能否成功通过FDA认证有两个重要阶段。一是高质量的药物主文件（DMF）的提交；二是对FDA现场检查的充分准备。
DMF的制作与登记，虽是一项专业性很强的复杂工作，但是，凭借以专家顾问为强有力支持的工作班子对FDA法规的深刻理解，特别是丰富的实践经验，完成这项工作是有把握的。而FDA对企业的现场检查则是依照一定标准进行的。这个标准就是已提交的DMF和美国的现行GMP（cGMP）。DMF的编写是以cGMP为基础的，因此，高质量DMF的制作已为现场检查提供了坚实的基础。
应该说明的是，自从FDA于97年9月在瑞士日内瓦发起召开了有欧盟、美国、加拿大、中国、日本、澳大利亚和印度等主要原料药生产国参加的国际协调会议(International Conference of Harmonization, ICH)以来, FDA 对原料药生产和制剂生产有了不同的要求。根据这次会议的精神, FDA受各参会国代表委托于98年3月提出了原料药品的GMP实施指南(Guideline of GMP for APIs, 其中API 是Active Pharmaceutical Ingredients的简称), 使得原料药生产有了显著不同于制剂生产的GMP验收标准, 其特点是对生产硬件不做具体的要求，重点放在软件管理上。这些变化有利于我国原料药生产厂家更容易地通过FDA认证。与其相对应的是，已经颁布实施的我国98版GMP也有了重大修改对硬件条件有了一定程度放松, 而对软件要求有了大大加强, 并且对原料药和制剂药制订了不同的实施指南, 这显然符合国际大趋势。
实际上，FDA对中国原料药厂家的要求虽然很严格, 但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃, 但并不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA认证的原因。
据FDA公布,已向FDA提出申请的全世界的制药商及其接受现场检查的一般情况如下：
· 在向FDA提出申请的外国制药公司中，原料药公司近70%；
· 在接受FDA的现场检查公司中，只有17%没能一次性通过；
· 日本和印度接受检查的制药公司最多，仅日本就占16%；
· 意大利是现场检查通过率最高的国家，日本处平均水平。
· 而据统计中国厂家一次性通过FDA认证的比例在77%左右。
欧洲药典适用性证书(COS
欧洲药典适用性证书(COS, Certificate of Suitability), 是由欧洲药典委员会颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的, 其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。
COS证书在欧洲药典委员会的二十八个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理档案,即（EDMF，European Drug Master File）在程序和作用上相类似但又有不同：
1． 两者都是一种支持性材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请（MAA）；
2． 两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入28个欧洲药典委员会成员国的市场必需提交的文件；
3． COS和EDMF都可作为原料药进入欧洲市场的申请程序，可任选其一，没有必要重复申请；
4． COS与EDMF的主要不同是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必需与使用该原料药的制剂的上市申请（MAA）同时进行。也就是说，COS 的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必需事先找到使用该原料药的欧洲代理商；
5． COS 是一个证书，而EDMF只给一个参考号（Reference No.）。
申请COS的基本程序：
1． 按照有关当局的要求编写合格的文档（即Dossier）；
2． 填写申请表格；
3． 通过银行向有关机构汇去有关费用，并递交上申请表格和所需的文档；
4． 有关当局接到递交后，经对资料评审合格后，颁发COS证书。