作为无菌注射剂中，属液剂的有二种，即抗生素瓶水针及冻干粉针剂，即设备上俗称的半加塞与半加塞灌封。无菌液体灌封机是将无菌的药液定容量灌装在经过灭菌干燥的抗生素瓶内，并按剂型要求盖紧胶塞以密封或半加塞在100级层流保护下进入冻干机中进行无菌冻干压塞。灌装后的灌装量及误差满足中国药典（2000）要求，同时确保灌封全过程均在100级层流保护下，并无异物落下。同时，液体灌封机对经过滤检验合格后的药液定量灌装于抗生素瓶后半/全加塞，其质量要求装量准确，压塞位置正确。

 

    抗生素瓶液体灌封机，按加塞形式可分为半加塞还是全加塞。共基本形式有二类：一类是从抗生素瓶粉针分装机中演变而来；另一类是从安瓿洗烘灌封联动机组演变而来。不管是半加塞还是全加塞，抗生素瓶液体灌封机的主要功能部分是灌装头，灌装头的主要形式有蠕动泵和容积泵两种（当然还有其它的），容积泵又分为玻璃泵、金属泵、与陶瓷泵等。

    (1)从粉针分装机演变而来的抗生素瓶液体半(全)加塞灌封机，主要以蠕动泵灌装为主，大多为1～4个灌装头。由于其结构简单、装量精度高、装量调节方便、清洗方便等特点，适用于小规模、小容量的生产；

    (2)从安瓿联动机组演变而来的回转式或直线式液体半(全)加塞灌封机，大多为8～12个灌装头，灌装头的形式有玻璃泵、金属泵、陶瓷泵、蠕动泵和时间压力计量泵等多种形式，产量在200～300瓶／分钟。相对来说，其结构紧凑和产量较高，能适应不同药厂的需求。而采用转阀式陶瓷泵的灌装机，由于具有优良的性能，已逐步被高端药厂所接受。

    其中，回转式液体半(全)加塞灌装机（如图1），采用大拔盘结构。具有结构紧凑简单、占地面积小、“走瓶”平稳、自动化程度高、操作简单、适应性广等特点，机采用变频调速控制,具有“无瓶不灌装”、“无瓶不加塞”等功能，还可以配置自动计数显示等装置。同时，该机可以根据客户需求安装4、8、10、12个灌装头，灌装头部件可以根据不同药厂的需求采用玻璃泵、金属泵或蠕动泵计量灌装，输瓶装置有直线式网带输瓶和圆盘式输瓶装置可选。

    灌装头的主要形式有蠕动泵和容积泵两种，容积泵又分为玻璃泵、金属泵、与陶瓷泵等，其各有千秋。

    (1)容积式玻璃泵虽为传统形式，已广泛应用在安瓿水针的灌装设备上，从装量精度上看是能满足药典要求。但玻璃泵截止阀的运动过程易产生不溶性粒子，特别是材质和装拆不当时更易产生，这是无菌制剂的忌讳，同时在清洗过程中很容易破损，只是经济性好而已。

    (2)容积式金属泵是近年发展起来产品，它是为解决玻璃泵截止阀运动过程会产生不溶性粒子问题而产生的，容积式金属泵沿承了玻璃泵经济性好的特点，清洗时无破损。

    (3)容积式陶瓷泵也是近年发展起来的产品，具有表面光洁度高，使用寿命长的特点，较好地解决了灌装运动过程中不溶性粒子产生的问题。由于其硬度极高，加工难度较大，比较昂贵，经济性相对较差，目前在国内的高端药厂已有应用。

    (4)蠕动泵也是前几年兴起的，在装量调节、清洗和不溶性粒子的控制上有独特的优势。需一套较复杂的蠕动控制系统。其缺点是脉动性大、冲击大，不适合1ml以下的小容量和20ml以上大容量的灌装。

 

    容积式玻璃（或不锈钢）泵是通过定容积计量并输送液体的。

    其特点：(1)容积式玻璃（或不锈钢）泵结构简单，玻璃泵的制造成本低廉；(2)容积式玻璃（或不锈钢）泵计量控制简单，能靠机械、气动或电器实现相应动作。不完善之处：(1)其在使用中由于活塞和套筒接触面的磨损，会引起不溶性的微粒产生，这是无菌制剂工艺所不允许的。尤其是玻璃活塞泵，接触表面很粗糙，难以确保清洗验证；(2)玻璃制品极易破碎，在每次清洗、消毒灭菌和再装配过程中，也容易碎裂，发生玻璃破碎会造成无菌洁净区域的污染；(3)容积式不锈钢泵由于制造精度和目前的机加工水平，在工作中很难保持活塞和套筒的密封性，会在灌装过程中产生滴漏现象，影响装量精度，其漏液会对无菌洁净区域产生污染。

    故容积式玻璃（或不锈钢）泵的计量形式是当前抗生素玻璃瓶液体半加塞灌装机中最不完善的结构。但由于玻璃泵成本低廉，经济性好，仍是国内药厂目前使用量最大的。

    改为改善此类泵的不完善之处，长沙楚天科技有限公司研制了玻璃泵装夹机构（如图2），其已获得国家专利，这样的玻璃泵既可以上位安装，也可以下位安装，在装拆与清洗方面都十分方便，有效的减少了玻璃泵装夹过程中的破损。同时，装夹机构能有效地控制活塞和套筒能对中心的运动，从而减少磨损，使不溶性的微粒控制在相应工艺要求指标内。

3.1.2、蠕动泵计量形式的讨论                   

    蠕动泵是通过旋转的滚柱围绕胶管的内径进行旋转时，压缩并使泵内胶管膨胀，由此便产生了蠕动，利用蠕动产生的瞬间压力变化来达到输送液体的目的。

    其特点：(1)被输送的液体只在胶管里流动，与泵的其它零件不相接触，避免了药液受泵体污染的可能。胶管材质经过严格挑选，采用无毒、耐酸、耐腐蚀性良好的硅橡胶，易清洗消毒和湿热灭菌，适用于医学领域使用的卫生标准；(2)蠕动泵结构简单，使用方便。当灌封液体换批“大清”时，只要更换胶管即可实现，无需特别的任何泵内消毒灭菌操作，是制药行业用来泵送无菌液体的理想设备；(3)蠕动泵结构不采用底阀，而是让系统完全自吸，不必担心产生“气阻”现象，解决了其它结构灌装瞬间的泡沫问题。蠕动泵计量形式的不完善之处：蠕动泵的不完善之处是价格与容积式玻璃（或不锈钢）泵相比要高得多，比较适合低速和1～20ml容量的液体半加塞灌装机。

    蠕动泵采用集成数字控制技术，中容量灌装时计量较为精确，装量精度可达1%左右，且灌装产量与灌装误差成正比（即相应产量越高，其灌装误差也大）。应在产量和灌装精度之间寻找一个平衡点，以满足客户的主要要求。

    提高灌装精度有减小软管内径和提高转速两种方法：(1)转速增加到一定程度后，流量不再增加，软管的磨损反而会大大加快，所以在灌装时，蠕动泵的转速不能过高；(2)减小软管内径会带来产量下降，因此要综合平衡，确定适当的精度。灌装作业时，应调整蠕动泵的工作时间，使之与灌装头的工作状态同步，在灌装头将要向上提起时蠕动泵停机最为理想。

    多台蠕动泵的灌装量平衡调整比较繁琐，按照下面的方法进行调整，可以提高工作效率，并且能够减小整体灌装误差。多台蠕动泵平衡调整时，基准线的确定非常重要，它关系到整体灌装精度。确定装量基准线时，首先要计算出准备灌装药液量的最大允许负偏差。如准备灌装5ml，误差±1%，经计算最大允许负偏差为0.05ml，进而可以计算出最小允许灌装量为5-0.05=4.95ml，以计算出最小允许灌装量为基准进行校正，依次调整每台蠕动泵的转速并进行灌装量的检测。通过调整转速，使灌装值不小于最小允许灌装量。达到最小允许灌装量后，继续测量几次，所有的灌装量均应大于等于该数值。如果正偏差超过允许的最大值，即表明该直径的软管不适用此装量值的灌装精度，应选用较小直径软管或加大误差允许范围并重新确定调整基准。如果正偏差远小于允许的最大值，则可以适当提高负偏差的基准值，按此方法将蠕动泵都调整到一个基准线上。

    蠕动泵各种软管误差计算参考数值如下：

 

    金属/陶瓷活塞计量泵类似于容积式玻璃泵，在材质和结构上有其独到之处，其采用不锈钢/陶瓷材料制作，内部没有密封件，配合间隙相当小，活塞和套筒的加工精度非常高，且活塞和套筒是配对加工的。

    其特点：(1)活塞和套筒二材质间不同硬度匹配和在药液润滑下，使活塞和套筒极耐磨。同时，活塞和套筒的高精密加工，使二者配合极好，从而保证了气密性；(2)金属/陶瓷泵还具有不吸附药物、化学稳定性好、不与药物发生化学反应、耐高温、耐腐蚀、计量精确及使用寿命长等特点，在灌装一些有腐蚀性的药液时具有独特的优势；(3)金属/陶瓷柱塞计量泵结构简捷，易拆卸、清洗和消毒灭菌，再装配也简单。结构上无须单向阀，使用寿命长。

    金属/陶瓷活塞计量泵结构在国外同类产品上应用较多，如国外的B+S、Bosch、IMA和Groninger等产品上都有成功实例。适用于中高速液体半加塞灌封机的使用，从运用实例来着，能适用生产能力为300-400支/min。基于国内制药行业冻干粉针生产线的配置大都处于中高速阶段，这与冻干机的选配、配液批量、时间等因素有关。近二年来，国内有多家厂商已投入此类计量泵的应用，可以说国内还处于起步阶段，其关键问题是高精度的制造，我们深信金属/陶瓷泵的计量形式是当今抗生素玻璃瓶液体半加塞灌封机发展的方向。

    时间压力式计量形式是通过一个恒压储液罐达到，被灌装液体的计量是通过时间和单位时间的流量来确定的，计量精度则由可编程控制器自动控制。

    其特点：(1)此种计量方式是电子控制，可确保药液的流过和阀体无死角、无残留、无零件的磨损、无不溶性粒子落入，能确保药液的澄明度；(2)清洗和消毒灭菌时，不需拆卸任何零件，可做到在位清洗和在位消毒，是无菌药液灌装计量中理想机构。

    时间压力式计量形式虽然说是无菌药液灌装计量形式中最为先进和理想的方式，但基于国内恒压控制技术还没有成熟，况且这种恒压自动控制技术开发难度大，研发的投资风险也大，故时间压力式计量形式目前仍只是抗生素玻璃瓶液体半加塞灌装机发展的理论方向。

 

    从上而知，除蠕动泵计量形式有适用装量范围和时间压力式计量形式未被应用外，对陶瓷泵与不锈钢泵、玻璃泵三种计量形式作如下比较：

    本要点以蠕动泵抗生素瓶液体半(全)加塞灌封机为例，其它机型可参照相应变动。

 

    (1)蠕动泵自控脉动计量。

    (2)灌封全过程（含理瓶、进瓶、灌装、盖塞或半盖塞）均在100级层流保护下，并保证无异物落下。

    (3)灌封量及误差满足中国药典（2000）要求。

    (4)胶塞能自动定向、落塞及压塞。添加药液和胶塞必须在无菌和异物落入的条件下，同时其添加过程中能保持灌封机的连续运行。且机器灌封处应方便拆洗和消毒。

 

    (1)凡与药液直接接触的零部件采用超低碳奥氏体不锈钢（316L）或其它不与药品发生化学变化、不腐蚀不吸收药品的材质，外部裸露及外表面采用奥氏体不锈钢。蠕动泵进液管使用硅胶管等管材时，需用卫生级材质。

    (2)需要消毒的零部件应拆装方便、设计上无死角、清洗方便和适合于高温灭菌。

    (3)与药液直接接触的不锈钢部分内总成后应酸洗钝化处理。

    (4)整台外露部分应便于清洗。内部传动部分应密封，以防油脂等污染。

    (1)蠕动泵结构应简单及可拆，易于清洗。蠕动泵机构工作时，确保不会产生不溶性微粒。

    (2)灌装药液不应溅落在瓶子外面，机构上应设有回吸结构，每个灌装动作结束就能使针头内的液体回吸返入针管，针头上不得有“挂液”现象出现。低碳奥氏体不锈钢针管制成后除内外光洁外还应酸洗钝化处理，做到针目无反边、无毛剌、无变形。

    (3)灌装头及输液通路密封性良好，确保无泄漏现象。同时，不应有螺纹连接形式出现。

    (1)整个胶塞的输送过程中的接触部份均需打磨成光滑并抛光，确保胶塞在机器运转中不产生微粒。

    (2)电磁振荡输送盘或柱销式机械输送盘应低噪声运作，输送盘中的导向结构应能确保剔除反向和重叠式功能，使胶塞正确进入轨道中，且轨道无卡塞现象。

    (3)压塞动作正确到位，真空吸塞基本不掉塞，压塞动作应按照全加塞和半加塞要求达到压塞要求。

    (1)能确保输送输能自动进出瓶。转盘转速匀稳，基本不产生倒瓶现象。各过桥处应交接平衡和能顺当通过瓶。

    (2)机构应设有倒置瓶剔除功能，输送链应设有遇碎玻璃等过载保护装置。

    (1)外露转动部份应设有较密封的保护罩。

    (2)安全装置：要有机械过载保护装置。

    (1)机器速度能变频调速，并能显示。同时，胶塞输送振荡频率或速度可调。

    (2)PLC显示和控制，能动态反映主要工序的情况。主要能反映蠕动泵的脉动频率（相应反映装量关系），并能自动计数反映当班产量。应设有人机对话，能有工艺菜单的选择及参数的设定，能在线反映故障及排除方法。

    (3)当输送链或进瓶分度盘卡住等机械发生故障时，应自动停机并报警。

    (4)缺瓶不灌装，无瓶不下塞。

    (5)有条件设有无胶塞储存和药液低位报警。

    (1)灌装的装量易于调节，且有相当的稳定性，即不需平繁调节。对不同的装量都能容易调节到相应精度要求。

    (2)当蠕动收缩频率设定后，控制系统当有自动纠偏的控制，使频率变化控制在设定范围内。

    整机处100级洁净度空间，即分装全过程（含理瓶、进瓶、分装、盖塞）均在100级层流保护下。

    (1)盖胶塞成功率≥99％（对半加塞正确性检查用目测法，认可标准是无压斜和四开花胶塞槽外露）；

    (2)缺瓶不灌装动作完成率100％；

    (3)工作时，挤瓶破损率＜0.1‰；

    (4)灌封速度，达到产量要求；

    (5)灌装装量准确性，应符合中国药典附录中注射液装量规定；

    (6)灌封时的不溶性粒子的测试，应符合中国药典中（附录IXC）不溶性微粒检查法要求；

    (7)灌封后的澄明度测试，灌封后的澄明度≥96％；

    (8)对灌封速度检查，用目测法，认可标准是药液无溅壁现象。