制药工程工艺之窗 -冻干机CIP系统的验证、锁门机构以及外置系统方案

摘要：从冻干机CIP系统的组成入手，叙述了CIP效果验证的方案，从CIP时的锁门机构角度分析了带SIP安全锁门机构的冻干机与普通型冻干机锁门机构的区别，同时探讨了冻干机外置CIP系统方案。

冷冻干燥作为一种很好的保持物质性的干燥方法，已经越来越广泛地运用于医药、食品、化工等领域，随着人民生活的提高和国家对食品药品监管力度的加大，对冻干机的要求会越来越高，特别是对冻干机的验证和无菌技术，将会面临更多的挑战。

冷冻干燥是将含水的物质先冻结成固态，然后使其中的水从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。冻干机的发明使得冷冻干燥的方法得以成为现实。冻干机主要由制冷系统、真空系统、循环系统、气动系统、CIP在位清洗系统、SIP在位灭菌系统、液压系统、控制系统以及箱体、冷阱等组成。CIP系统作为冻干机的一个重要系统，主要用于在线清洗冻干机箱体和冷阱，以确保在冻干产品前箱体和冷阱内部是干净的，没有产品残留物，这对防止产品交叉污染有着很大的作用。

(1)水环泵主要用于清洗完后对箱体和冷阱抽真空，其是要在箱体或冷阱内形成一定真空，并将水沸腾蒸发，抽到箱体外排出，确保清洗后箱体和冷阱是干燥的；

(2)阀门一般采用卫生级的隔膜阀，用来控制箱体的进水和排水，管道采用316L卫生级管道，管道用自动氩气保护焊，单面焊双面成型。

(4)喷嘴和喷球作为关键部件，直接将注射用水喷出，确保箱体内部和冷阱内部要全覆盖。喷嘴有广角式，也有支线水柱式，喷球有固定喷球，也有旋转喷球，根据不同的喷射要求，选择不同的喷嘴和喷球。

一种方法用食用胭脂红配成15％的溶剂，用喷枪喷在箱体和冷阱各地方，特别要注意各个拐角区域，喷好后启动CIP系统对箱内和冷阱进行清洗，按照设定的清洗规程，清洗好后检查箱体和冷阱内部，若箱内和冷阱内没有红色了，说明清洗效果明显，没有死角，CIP系统可覆盖箱体和冷阱各个地方，能确保CIP效果。

另一种方法也可以在箱内涂抹维生素B，按下述清洗方法与规程清洗。经过一个清洗周期，在清洗进水停止后，向箱体和冷阱排水口取样0.25 L，对样品水进行化验，水里维生素B浓度低于0.02％以下为合格。

冻干机在进行CIP清洗时，由于使用的是65 ℃以上的注射用水，温度相对比较高，采用喷球、喷嘴喷水清洗，由于清洗时进水压力较大，一般为0.4 MPa，箱内由于进入温度较高的水，其进水量远远大于排水量时，箱内空气被压缩，箱内将产生一定压力，对于具有带SIP安全锁门机构的冻干机，在CIP时必须将箱门锁好，避免清洗水从箱门喷出。然而，对于没有安全箱门机构的普通型冻干机，要解决CIP时从箱门喷水的问题需要认真考虑。

冻干机制造厂家生产的普通型冻干机，由于箱体不是压力容器，还要考虑到生产成本问题，一般不加安全锁门机构，箱门的锁紧就是靠门手柄来控制，容易发生CIP时箱门喷水现象。

在对一台20 m²普通型冻干机进行CIP测试时，发现箱门存在严重喷水现象，箱门喷水后，水留在无菌室内，这是GMP不允许的，水将把无菌室的无菌效果破坏。该台机器箱门侧面有2个手柄、底部1个手柄共3个门手柄，由于箱门比较大，箱门靠3个手柄锁紧是不可靠的。在发现箱门CIP时有喷水现象后，在箱门顶部增加了2个锁紧手柄，该手柄可以和箱门一起开关，箱顶锁紧后有一点效果，但是由于箱内清洗时还是存在压力，在箱门局部位置，由于箱门变形以及箱门内板不平整，箱内正压还是会将水喷出来。喷水的主要原因是由于清洗进水后箱内产生正压以及箱门局部地方不平。

在进行测试时，当喷球喷水1 min后，压力就达到0.06 MPa左右，喷水时间长，压力会更大。箱内压力达到0.1 MPa时，如果不卸压，对箱体、箱门的强度都是一个考验，容易发生安全问题。箱门受压后，由于压力太大，还是有局部地方喷水，解决箱内正压问题是关键，应确保箱内压力不超过0.2 kgf/cm²，以确保箱门不漏。

应对方案：在箱顶增加一个气动球阀，作为清洗时的卸压阀，当进水阀打开后，延时5 s打开，卸压。当进水阀关闭前提前5 s关闭卸压阀，确保无外界空气进入到箱内，防止污染箱体。经过增加卸压阀，增加箱顶门手柄，机器CIP清洗时箱门不再喷水，很好地解决了这一问题。

由于冻干机制造商一般不提供外置CIP系统，外置CIP系统需要使用单位自己建立，一般的制药企业有自己独立的制水系统，通过制水系统获得的注射用水（WFI），直接通过一台卫生级离心增压泵和相关的阀门、卫生级管道和冻干机连接，达到为冻干机提供清洗水的目的。

对于同一车间有多台冻干机的制药企业，从节约成本、降低能耗的角度考虑，几台冻干机由一套外置CIP系统提供清洗水，也可以达到很好的效果。

外置CIP系统采用两个水罐，一个为纯化水罐，一个为注射用水罐，两台水泵，一台水泵为卫生级自吸泵，一台为卫生级离心增压泵，自吸泵主要用于加快箱内的排水，将清洗完的水迅速排完，同时可以将最后清洗完的注射用水排在纯化水罐中，作为下次箱体粗洗用水。同时，系统采用卫生级隔膜阀、采用卫生级管道连接，管道要求全部氩气保护自动焊接，管内采用酸洗钝化处理。同时，系统还配备液位计、流量开关、压力开关、呼吸器，可以对注射水罐进行在位清洗和在位灭菌，同时管子里的剩水和泵里的残留水可以全部排完，以达到卫生级要求。

具体工作过程：对箱体进行CIP时，打开箱体排水阀，打开纯化水排出阀，启动离心增压泵，打开箱体进水阀，对箱体进行粗洗，30 s后打开自吸泵。同时，打开排水阀，加快排水速度，经过一段时间后，将纯化水罐中水用完。关闭纯化水排出阀，打开注射水排出阀，对箱体进行精洗，关闭排水阀，打开纯化水进阀，将水排到纯化水罐中。经过精洗后，注射用水排到纯化水罐内，作为下次粗洗箱体用水。一个周期完毕，将管道内残留水，泵的残留水排完。

该外置CIP系统通过阀门控制和管道连接，可以作为多台冻干机提供CIP用水和排水用，也可以降低成本，节省能耗。经过使用后，效果显著。

本文从冻干机 CIP 系统的组成入手，叙述了CIP效果验证的方案，从CIP时的锁门机构角度分析带SIP安全锁门机构的冻干机与普通型冻干机锁门机构的区别，同时探讨了冻干机外置CIP系统方案。