(上海新先锋药业有限公司第四制药厂，上海 200137)
 
摘 要：根据注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞在粉针剂生产中的应用，总结其所存在的一些问题，并探讨了解决这些问题的方法。
关键词：丁基胶塞；上机率；相容性；穿刺落屑  
 
天然橡胶瓶塞由于其成分复杂，存在异性蛋白易致敏等情况，给用药安全留下了严重的隐患，根据国家食品药品监督管理局淘汰天然胶塞的有关规定，药用丁基橡胶塞因气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高等特点，开始走上历史舞台。在药用丁基橡胶塞家族中，目前以卤化丁基胶塞（以下简称丁基胶塞）为主。
依据无菌制剂生产工艺要求，在丁基胶塞进入加塞工序前，需进行清洗、灭菌、干燥等，检测干燥失重后才能投入使用。本文将根据丁基胶塞在本公司头孢类粉针剂药品生产和销售中所存在一些问题，对其作一探讨，以期人们对此给予更多的关注。
1 胶塞上机率问题
在粉针剂生产的自动分装加塞过程中，常会发生跳塞、加塞不到位等现象，其会影响药品的生产效率，现对造成上述现象的原因做一些分析：
(1)胶塞和瓶子尺寸配合问题：瓶子为B型瓶，胶塞的塞颈直径、冠高、总高的尺寸应与瓶子的尺寸相配合。这就需要进药包材时对瓶子与胶塞进行尺寸上的检查，若发现配合尺寸上公差超标，就应做退货与停止使用处理。
(2)设备运行状态：应将设备调试至最佳运行状态，提高胶塞上机成功率。此点涉及面较广，对分装机压塞部分而言，主要有落塞定位对中心性，压塞位等调试等。
对应用硅化工艺而言，其还涉及硅化程度确定问题：胶塞硅化是为了在胶塞表面涂上一层硅油膜，以便胶塞的压塞，防止药品与其在存贮过程中发粘，同时在运输搬运过程中减少药品与其表面的摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒。不硅化压胶塞困难，走机不顺畅；而硅化过大，则易发生压盖反弹、跳塞、走机落塞等现象，故制药企业应根据自身设备的需要，选择不同硅化要求。
2 相容性问题
胶塞作为直接接触药品的包装材料，与药物之间是否发生吸附或迁移，将对药品的质量产生影响。胶塞的制造还必须加入多种化学助剂，且需要经过硫化过程，因而胶塞本体内残存的各种成分及硫化生成物在胶塞的贮存过程中，特别是高温灭菌后（通常为121 ℃，30 min）会迁移到胶塞表面或被抽提，从而影响或者污染药物，胶塞与药物的相容性很大程度上取决于这些迁移物或抽提物。
对于注射用头孢曲松钠的澄清度超标问题，业界认为是因为胶塞与药物之间的相容性存在一定问题。为此国家食品药品监督管理局委托中检所制定了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法。其法为：于60 ℃恒温箱内，倒置放置5天，考察药品溶液的澄清度。用于筛选胶塞。随后，SFDA食药监办【2009】110号文要求每批头孢类注射剂出厂前依照相容性加速实验方法进行检验，合格后出厂。为控制源头，排除影响原料本身质量的因素，保证产品的质量稳定，我们对头孢类原料也按照胶塞相容性方案进行实验，合格后再投入使用。
一些市场反馈中反映注射用头孢唑林钠澄清度也存在超标情况，但原因尚无定论。我们也对此进行了相容性加速实验，以哈药的头孢唑林钠原料制备粉针剂，对使用同一胶塞厂家、同一胶塞批号的原料、批号不同的各3批产品进行相容性加速实验，结果如表1所示。由表1可见：胶塞对注射用头孢唑林钠溶液的澄清度有一定的影响。尤以倒置放置时，药粉与丁基胶塞接触的程度大，因而所受到的影响也较大。
表1 胶塞相容性加速实验中澄清度试验结果
胶塞厂家 60 ℃正置放置5天澄清度 60 ℃倒置放置5天澄清度
金泰 均＝0.5 均＜1
华强 均＝0.5 均＜1

解决胶塞与药物相容性问题，可以从以下几方面考虑：
(1)提高胶塞配方纯净度，减少配方组分，减少可迁移物和可抽提物。
(2)选择优异硫化条件，减少硫化残余单体。
(3)选择合适的覆膜胶塞。但覆膜胶塞所用覆膜材不同、制造工艺各异，国家也没有统一的包材标准，目前胶塞企业根据自定标准加以控制，但在使用中发现有脱膜的现象，质量标准有待进一步完善。
3 穿刺落屑的问题
注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞标准(YBB 00052005)中规定穿刺落屑≤5粒/10只（注射针外径0.8 mm），允许有少量落屑。
穿刺落屑也是控制丁基胶塞质量的主要指标之一。影响穿刺落屑的因素主要与穿刺针头、穿刺速率、穿刺部位胶塞厚度、胶塞材质等密切相关。要减少穿刺落屑，可选择合适的质量较好的注射针头，可以选用侧孔针，减少针刺部位胶塞的厚度。
4 结语
胶塞的质量直接影响着药品的质量，制药企业应加强对胶塞生产厂家的供应商审计，增进与胶塞厂家的信息交流，加强胶塞与药品相容性试验与稳定性试验，筛选合适的胶塞，跟踪产品市场销售和用户使用中存在的问题。同时，丁基胶塞厂家应严格控制原材料的质量，改进胶塞配方和工艺，在丁基胶塞和制药企业的协同合作下，解决胶塞对药品带来的不良影响，提高药品质量，保障用药安全。
 
[参考文献]
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