制药工程工艺之窗 -从我国药品委托生产现状探讨加强其技术审查的必要性

摘要：目的是加强对药品委托生产监管环节的技术要求，促进药品委托生产的良性发展；方法为通过对我国目前药品委托生产分类及利弊的分析，探讨委托生产技术审查的要点。结果与讨论是应完善相关法律法规的制订，强化药品委托生产审批环节的技术要求，在日常监管及认证现场检查过程中加强对委托生产的检查力度。

药品委托生产是国际通行的方法，最早起源于电子行业，英文缩写为OEM（original equipment manufacture），目前这一行业在药品研发、生产质量管理水平先进的发达国家中已被普遍认可和采纳^[1]。我国加入世贸组织后，医药产业得到了前所未有的发展，制药产业正面临前所未有的机遇与挑战，国外大型制药企业高度重视中国低廉的药品加工基地及庞大的药品销售市场，政府监管部门及国内药品生产企业应充分意识到自身技术上的特点，完善委托生产监管机制及技术要求，为我国医药产业发展壮大打造新的平台，增强国内药品生产企业的国际竞争力，促进药品委托生产的良性发展。

药品委托生产是指持有药品证明性文件的委托方委托其他药品生产企业进行药品生产的行为，即按照药品所有人提供的工艺、标准、规格在不属于药品所有人的药品生产企业中生产出某一产品的部分或全部。2001年12月药品委托生产被正式列入我国《药品管理法》，使得药品委托生产有了明确的法律依据^[2]。2002年9月15日实施的《药品管理法实施条例》及2004年实施的《药品生产监督管理办法》对药品委托生产做了进一步规定，明确接受委托生产的受托方必须持有与委托生产的药品生产条件相适应的药品GMP认证证书^[3～4]。至此，我国的药品委托生产已上升到法律、法规高度。

(1)委托方因生产能力不足而进行委托生产。现实操作中药品生产企业作为委托方也只是在自身生产能力不足的前提下，才允许委托其他药品生产企业代为生产，以满足市场需求。通常情况下委托方具备相应的药品GMP认证证书。

(2)因企业异地改造而进行委托生产。因委托方异地改造已无生产能力，或无检验能力，为保证企业品种的市场占有率，异地改造期间进行委托生产不失为一种有效的方式。

(3)中药前处理及提取工序的委托生产。中药提取工序是中药制剂生产过程中最为关键部分之一，由于存在着质量难以控制等问题，因此，自实施药品GMP认证以来是否允许其委托生产一直处于争论之中。2002年国家药品监督管理局《关于加强中药前处理及提取监督管理工作的通知》（国药监安【2002】84号文）作出具体规定，即除中药注射剂外的其他剂型的中药前处理及提取工序可以委托已取得GMP证书的中药企业进行加工，同时委托方应制定提取物的含量测定或指纹图谱等可控的质量标准，并提供必要的技术文件^[5]。

(4)化学原料药（包括脏器提取的生化原料药）的委托生产。粗品或部分化学合成（生化提取）工序设在厂外生产企业，如果实际生产工艺与注册申报工艺一致，法规并未对此做出明确规定，在实际工作中经常遇到此种情况。

(5)变相委托生产。由于我国目前采取的是生产许可制度，现行《药品注册管理办法》中明确规定药品生产企业才有资格获得药品批准文号，因而国内许多科研单位与生产企业私下签订合作协议，形成另外一种变相的委托生产行为。

(6)境外厂商委托国内制药企业加工药品。《药品生产监督管理办法》（局令第14号）第37条规定药品生产企业接受境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的，应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用^[4]。

(7)药品生产企业接受医疗机构或保健食品的委托生产。《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）第5条、《医疗机构制剂配制监督管理办法》（试行）（局令第18号）第28条均规定经省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门批准，符合条件的医疗机构制剂可以委托取得相应GMP证书的药品生产企业加工；在取消保健食品GMP认证后，为赚取加工费用，一些取得卫生许可证的药品生产企业纷纷接受保健食品的委托生产。

我国现有药品生产企业虽然经过一轮改造后生产质量管理水平有所提高，但企业小而多、生产成本较高、规模效益差、缺乏科研能力等弊病依然存在，大多产品为低水平仿制，缺乏市场竞争力，整个行业产能过剩。

委托加工政策的实施从经济学效益上分析提高了生产设备的利用率，降低了生产成本，提高了企业利润，鼓励企业向集约化、规模化发展，避免资源浪费，重复建设^[6]。同时，委托加工可以使异地改造企业在成功完成改造的同时，又不影响产品在市场上的占有率。接受境外制药企业的委托生产，必须达到委托方药品GMP的要求，有利于提高我国药品生产企业的管理水平，同时实施cGMP认证是中国原料药走出去的关键。

我们在看到委托药品生产所带来的好处的同时，应充分意识到委托生产存在的消极影响。随着市场形势的变化，委托方有权重新选择受托方，并较为频繁地变更委托生产关系，无形中增加药品监督管理部门的管理和监控难度；接受境外企业的委托生产在引进先进的环保技术和手段的同时，不可否认增加了我国环境的压力；境外药品生产企业在发展中国家委托加工，因成本下降，市场竞争力大大增强，市场份额也会大大增强，对我国民族产业构成冲击^[7]。

从《药品生产监督管理办法》（局令14号）第34条规定委托生产申请需申报资料及段文海等在《中、美药品委托生产比较》文章中的分析可以看出，我国现有法规中对委托生产审批环节的行政要求规定较为具体，技术要求却甚少，导致我国现有药品委托生产存在诸多风险隐患，具体体现为：

企业在开展委托生产时，由于受托方与委托方在生产条件、人员技术水平及产品质量管理状况等方面存在差异，若委托方未依据这些差异开展相应的变更研究，则必然会对产品质量带来一定风险。引起此方面风险因素主要包含以下方面：

（1）委托方与受托方因设施设备选型、工作原理、生产能力等差异而带来产品批量甚至是生产工艺的改变，委托方未对这些改变开展相应的变更研究，而仅以中间产品、成品质量标准作为衡量产品质量的唯一依据，从而忽略了产品生产过程中的潜在风险因素。

（2）由于生产工艺变更或检验仪器变更，受托方原检验方法的适用性将受到一定的挑战，受托方未开展包括微生物限度试验、鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、制剂中有效成分含量测定、溶出度、释放度等内容的验证和检验方法学比对。从而给产品质量控制带来风险。

（3）委托方未根据受托方生产线生产品种情况重新开展生产设施、设备的清洁验证，并制订相应的清洁验证规程，从而给委托生产产品以及受托方共线生产产品带来交叉污染的风险。

在近期组织的认证现场检查过程中，发现委托方提供给受托方的工艺规程均过于简单，并且无生产工艺关键控制点的要求，在这种前提下生产出来的产品质量的均一性和稳定性将很难得到保证。检查中还发现个别企业甚至未经任何验证工作，就向受托方提供与原批准工艺或质量标准不一致的生产工艺，这种情况下生产出来的产品即使经检验符合了产品质量标准，也很难保证产品会符合注册要求（特别是中药制剂），产品在临床应用过程中其安全性和有效性将会存在较大风险。

人作为药品生产过程中的关键要素，人员的技术水平和操作熟练程度将对药品质量产生一定影响，委托方未对受托方相关人员开展针对性的技能培训，为药品生产质量控制带来一定风险。

（1）应开展生产设施、设备变更对产品工艺影响的研究，委托方应依据验证结果为受托方提供合理的生产工艺及产品工艺关键控制点，以有效指导受托方生产。

（2）产品工艺或检验仪器发生变更后，应对检验方法进行验证和比对，其中验证的内容应包括鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、制剂中有效成分含量测定、溶出度、释放度等内容。

（3）委托方应对受托方每年生产的前三批药品进行稳定性考察，同时应积累多批次产品质量数据，便于考核受托方生产质量的稳定性。

3.2.2 委托双方应在委托生产协议中明确各自的义务与责任，同时药品监督管理部门应加强对企业职责履行过程的监督

（4）认证现场检查过程中应注重抽查委托生产期间的批生产记录、批检验记录，核实委托方为受托方提供生产工艺的一致性，同时核实受托方是否按照委托方提供的工艺规程进行生产，委托方是否对生产质量管理过程中产生的偏差进行分析、纠正。

我国的药品监管部门在审批委托生产时应更加关注受托方的生产能力和药品的质量保证能力，所以委托方应重视对受托方相关技术人员开展针对性的培训工作。

通过以上分析可以看出药品委托生产作为一种全球化发展的资源合理配置形式，是产业发展的必然趋势，有其存在的必要性，但同时，必须从技术监管方面加以严格管理才能避害趋利。作为药品监督管理者，如何权衡利弊、适时修改、制定药品委托生产的相关法律法规，因势利导，加强审批环节及药品GMP认证现场检查过程中对药品委托生产的技术审查工作，已迫在眉睫。