(上海新先锋药业有限公司第四制药厂，上海 200137)
摘 要：介绍了小容量注射剂药液配制系统在线清洗的验证，涉及清洗方法的制定、参照物质的选择、取样规定、检验方法、合格限度标准等具体要素。
关键词：小容量注射剂；在线清洗；验证
小容量注射剂多采用多品种共线生产，清洗工作的质量直接影响到产品的质量，如果清洗不彻底，残留的活性成分、微生物及热原超过允许的最低限度就会污染下一品种，产生交叉污染，甚至发生毒副作用，因此必须按清洗操作规程在对药液配制系统在线清洗后，对其清洗效果进行验证，考察清洗操作规程是否切实可行。通过清洗验证，以证明药液配制系统通过清洗操作程序进行清洗后残留的污染物量符合规定的限度标准要求，能有效地防止药品的交叉污染，保证药品质量，确保产品对用户的安全。
1 清洗方法的制定
清洗验证之前，必须制定一份详细的清洗方法规程，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洗效果，这是进行清洗验证的前提。
小容量注射剂药液配制系统多采用自动在线清洗，清洁剂和淋洗水通过喷淋头均匀喷洒在配液罐的内表面，在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度流经待清洗的药液配制系统从而达到清洗的目的。
清洗方法的要点之一就是对清洁剂的选择，清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。注射剂的残留物一般水溶性较好，水是首选的清洁剂。根据残留物的性质，企业还可自行配制成分简单、效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。
2 参照物质的选择
注射剂一般都由活性成分和辅料组成。对于复方制剂，含有多个活性成分，所以这些物质的残留物都是必须除去的。清洗过程在一定意义上是个溶解过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁的物质，以此作为参照物质。活性成分的残留可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性，因此活性成分的残留限度必须作为验证的合格标准之一，如果存在两个以上的活性成分时，其中最难溶解的成分即可作为参照物质。
3 取样规定
3.1 取样方法
取样方法包括最终淋洗水取样和表面擦拭取样，两种取样方法各有优缺点。
最终淋洗水取样的优点是取样面积大，其适用于擦拭取样不容易接触到的表面。淋洗水取样的缺点是当清洁剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于清洁剂或干结在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。
擦拭取样的优点是能对最难清洁的部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况，最难清洁的部位须多取几点样通过对比来确定。擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位。
所以，小容量注射剂药液配制系统在线清洗验证取样采用最终淋洗水取样结合表面擦拭取样，这样可有效弥补两种取样方法各自的不足。
3.2 取样工具的准备
清洗验证取样须做残留物含量、pH、可见异物检查、微生物检查和内毒素检查，故需对取样工具做相应的处理。
残留物含量、pH、可见异物检查项目的取样工具一般用普通250 ml碘量瓶，用注射用水清洗干净即可。
微生物检查项目的取样工具一般用无菌500 ml具塞三角瓶、无菌药签、无菌的100 ml具塞试管，须湿热灭菌121 ℃、30 min。
内毒素检查的取样工具一般用无菌无热原的50 ml具塞广口瓶，用注射用水冲瓶内壁及外塞3次，将其于180 ℃烘箱内烘2 h，冷却备用。
3.3 取样溶剂、取样位置图
取样溶剂：一般采用注射用水。取样位置图：简单画出药液配制系统，标明取样的具体位置即可。
3.4 取样计划
清洗验证取样须制定详细的取样计划，在生产结束后按清洗规程实施清洗，在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图中所示取样。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、取样目的等。
4 检验方法
所取样品的检验方法及检验仪器，检验仪器须做检验限度。擦拭取样须说明详细的处理过程，一般做残留物含量检查方法为：加一定量的取样溶剂后放超声清洗器中，振荡提取使物质溶出以便检查。做表面微生物检查须将擦拭后的药签放入无菌试管内，在试管内加入一定量的灭菌生理盐水超声洗涤。
5 合格限度标准
5.1 最终淋洗水合格限度标准
对小容量注射剂而言，除非是高活性、高敏感性的药品，最终淋洗水残留物限度一般定为10×10-6。最终淋洗水的pH值、可见异物检查、微生物和内毒素检查限度标准参照注射用水标准。
5.2 表面擦拭取样合格限度标准
表面残留物限度计算公式为：
L＝10B/(SA·F)(mg/cm2)
式中 B——下批产品的生产批量，批量值应取最小量；
SA——设备的内表面积；
F——安全因子。
对于确定的设备，内表面积为定值，批量值应取最小量，以获得最差情况下表面残留物限度。对于小容量注射剂配制系统，内表面积应为浓配罐、稀配罐等的内表面积之和，而配料罐的内表面积计算可分为罐的罐柱体、上下封头等内表面积。
6 结语
为证明清洗规程的可靠性，每次生产后按清洗规程清洗，按验证方案检查清洗效果，取样并化验。验证试验至少进行3次，3次试验的结果均应符合限度标准。验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质，确定是否对验证结果产生实质影响。一般如果检验结果超出限度，并经证明并非化验误差所致时，该偏差为关键偏差。这时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证试验。
[参考文献]
[1] 国家食品药品监督管理局.药品生产验证指南.北京：化学工业出版社，2003