（哈尔滨飞机工业集团有限责任公司检测校准实验室，黑龙江 哈尔滨 150066）
摘 要：从测量设备的验证、系统准确度验证、温度均匀性检测三方面分析了灭菌设备验证中容易忽略的几个因素，并对验证方案的设计和结果处理进行了基本的阐述。
关键词：测量设备；系统准确度；温度均匀性；验证；结果的处理；灭菌设备
近年，在协助制药企业进行灭菌设备验证中发现，国内制药行业在设备的验证过程中只注重热分布实验、热穿透实验、生物挑战实验，而忽略了其他一些会影响测量准确度的因素。而验证的间隔通常选择1年为一个周期，使某些重要过程存在一定风险，一般过程验证的频繁性会增加验证成本。本文就灭菌设备验证中容易忽略的几个因素进行初步分析，并对验证方案的设计和结果的处理进行了基本的阐述。其所述灭菌设备包括湿热、干热、冻干、隧道烘箱等依靠温度控制达到工艺要求的设备，但其验证思路不仅限于灭菌设备也可用于冷藏库等相关温度控制的设施。
1 测量设备的验证
1.1 测量设备的校准
灭菌设备中安装的测量设备应在其被使用的范围内进行校准，如：测温传感器、压力真空仪表、流量表、控制、监视和记录仪表等，其校准证书中应包含校准数据来源、名义测试值、实际测试值、校准技术以及能溯源到被认可国家标准的每个校准值的修正值。
1.2 测量设备的确认
需要指出的是，经校准或检定合格的测量设备并不一定满足使用要求，而测量要求应该从所生产的产品中导出，灭菌设备中安装的测量设备和测量过程都需要满足这些要求。这些要求有一些是针对设备的，如：最大允许误差、分辨力、稳定性等；有一些要求是针对测量过程的，如：最大允许测量误差、允许测量不确定度、环境条件或操作者技能要求。
因此，在验证前首先应确定出所允许的测量误差，测量设备一般可以按误差带半宽度的1/3～1/10的原则来判断传感器是否满足测量误差要求。如果是重要的测量过程，测量设备的测量误差应是允许误差带半宽的1/6～1/10；如果是一般测量过程，测量设备的测量误差应为1/3～1/5。
以设备中的测温系统为例：在灭菌过程中所要求的温度控制精度为（200±1）℃，若此测量过程是一关键过程，温度测量的误差取温度控制精度的1/10，那么选择的测温系统的测量误差应为：
＝1 ℃×1/10＝0.1 ℃
式中 为温度控制上限1 ℃减去下限-1 ℃的1/2（即半宽）。
如果校准后的测温系统达不到此测量要求，则应更换传感器。
1.3 其他影响测量过程因素的验证
除测量设备对测量过程所带来的影响外，还有其他一些因素会影响测量准确度，如管道的压力、电压的波动、环境条件、操作者的技能、资格等，均应进行确认。
2 系统准确度验证
应在测量设备确认合格的基础上执行系统准确度验证，质量保证部门应根据不同工艺的要求，编制系统准确度校验要求表，如表1所示，随后的验证，依据此表进行。
表1 系统准确度校验要求
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控制等级 |
温度均匀性/℃ |
正常周期/月 |
最大允许周期/月 |
最大允许偏差/℃ |
最大允许调整量/℃ |
|
A |
±2 |
3 |
3 |
1 |
±1.5 |
|
B |
±4 |
6 |
9 |
±2 |
±3 |
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C |
±6 |
12 |
24 |
±3 |
±5 |
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|
…… |
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注：本表格内容、数据仅作说明性示例。其中控制等级可按药品生产、器具灭菌、服装灭菌等不同要求来控制。
在任何可能影响系统准确度的维护后，应执行一次新的系统准确度校验。例如，更换热电偶和调整后的仪表再校准。质量保证部门应明确一些特殊的维护是否要执行新的系统准确度校验，校验的频率取决于设备等级和仪表类型。如果降低准确度校验频率（如6个月变9个月），应有明确文件规定降低频率的情况描述。
2.1系统准确度校验程序
（1）设备传感器的未修正的温度指示/记录，在任一操作温度下，与验证仪表的传感器修正后的温度相比较。
（2）验证传感器的测量端应尽可能的与控制、监视或记录传感器的测量端相接近。两个测量端的距离一般不应超过50 mm。
（3）设备传感器系统（传感器、延长线、仪表）未修正读数与验证传感器系统的修正后读数之差应作为系统准确度记录下来。
（4）当计算系统准确度时，如果确定了一组修正系数，那么在产品生产过程中要始终使用这些修正系数，确定的修正系数可以代数应用到被验证的传感器系统。
2.2 修正系数
可以使用的修正系数包括：
（1）在初始校准报告或再校准报告中出具传感器修正系数。只能使用最近一次的传感器校准系数。
（2）在最近一次的校准报告中出具控制或记录仪表的修正系数。
（3）单独地对控制或记录仪表进行内部调整以修正偏离。
如果对控制点执行手动偏置法，那么应有文件证明并指定对控制仪表的偏置量以修正系统偏差。例如，要求设定点200 ℃，实际设定控制仪表在201.5 ℃。具体实例如表2所示。
表2 控制或记录仪表内部调整前后的系统偏差实例
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[例1]控制或记录仪表内部调整前/℃ |
[例2]控制或记录仪表内部调整后/℃ |
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控制或记录仪表的未修正读数（A）：205.5 |
控制或记录仪表的未修正读数（A）：205.5 |
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控制或记录仪表调整前偏差（B）：2.8 |
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控制传感器修正系数 (B1)：-0.6 |
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(A)＋(B)＋(B1)＝修正后控制或记录仪表温度（C）：207.7 |
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验证仪表未修正读数（D）：207 |
检验仪表未修正读数（D）：209.4 |
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验证热电偶修正系数（E）：-0.6 |
检验热电偶＝修正系数（E）：-0.6 |
|
验证仪表修正系数（F）：0.1 |
检验仪表修正系数（F）：0.1 |
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（D）＋（E）＋（F）＝实际验证温度（G）206.5 |
（D）＋（E）＋（F）＝实际检验温度（G）208.9 |
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系统偏差＝（A）－（G）＝-1 |
系统偏差＝（C）－（G）＝-1.2 |
2.3 超过偏差的处理
（1）如果偏差超过了表1对相应控制等级指定的允许误差，应有文件证明，确定超差原因，在开始生产产品之前采取纠正措施。
（2）如果偏差超过了表1的限定，应执行下面的纠正方法(但不限于此)：
1）更换超差传感器/引线。
2）更换超差仪表。
3）如果原因完全或部分是因为被验证传感器位置偏离规定位置，那么将其恢复到规定位置并重新进行系统准确度校验。
4）允许在表1规定的范围内调整控制或记录仪表。同时应评价该调整对整个操作温度范围的影响。
5）纠正措施执行后，在任何生产工作开始之前，应重新进行系统准确度校验。
2.4 系统准确度验证报告
系统准确度验证报告应包括：（1）被校验传感器的校准证书；（2）验证传感器的校准证书；（3）被校验仪表的校准证书；（4）校验日期和时间；（5）设备记录仪表的读数；（6）校验仪表读数；（7）被校验仪表和传感器的修正值；（8）修正后被校验仪表读数；（9）计算系统准确度；（10）验证结论；（11）执行本次校验的技术人员资格（内部执行）；（12）执行本次准确度校验的单位（如果非内部执行）；（13）执行本次准确度校验的单位资质（如果非内部执行）；（14）校验单位代表签字（如果非内部执行）；（15）质量部门的批准。
3 温度均匀性检测
温度均匀性的检测应在系统准确度验证合格的基础上进行，企业应在执行初始温度均匀性检测前确定设备的有效工作区和操作温度范围。之后应按规定的要求进行周期的验证。设备温度均匀性检测要求如表3所示。
表3 设备温度均匀性检测要求
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控制等级 |
温度均匀性要求/℃ |
初始验证周期/月 |
连续合格的次数 |
延长后的验证周期/月 |
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A |
±2 |
1 |
8 |
3 |
|
B |
±4 |
3 |
4 |
6 |
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C |
±6 |
6 |
2 |
12 |
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…… |
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注：本表格内容、数据仅作说明性示例。其中控制等级及验证周期可按药品生产、器具灭菌、服装灭菌等不同要求来控制。
3.1 初始温度均匀性检测
在任何可能改变设备温度均匀性特性的修理或调整之后，应执行一次初始温度均匀性检测。在发生以下情况时应进行初始温度均匀性检测(但并不限于此)：
（1）提高合格操作温度的上限或降低合格操作温度的下限。
（2）工作区的尺寸、数量、负载类型或安放位置变化。
（3）加热元件的数量、类型或位置变化。
（4）气流的模式/速率（风挡位置、风扇速度、风扇功率等）的变化。
（5）保温材料变化。
（6）控制传感器位置变化。
（7）压力设定（供压系统）变化。
（8）运行参数调整。
（9）工作区体积或位置变化覆盖了以前未检测的区域。
所有设备的改变应依文件规定，质量保证部门依据修正方式和特殊的配置决定是否需要执行初始的温度均匀性检测。
3.2 温度均匀性检测要点
（1）设备较小的修理、更换损坏元件或定期的维护等，这些为恢复设备原始状态且预期不影响温度均匀性特性的操作，不需要再做温度均匀性检测。所有设备修理应依文件规定，质量保证部门依据修理方式和特殊的配置决定是否需要执行初始的温度均匀性检测。
（2）初始温度均匀性检测应在操作范围的最高、最低温度，以及任意两工作点的中间点进行。
（3）周期检测温度点可以是合格操作范围内的任意点。另外，最好在每年的周期检测中有一次在操作温度范围的最高和最低温度下执行。
（4）温度均匀性检测时的设备参数设定应尽可能复现生产中设备的正常操作。
（5）负载条件下的均匀性检测，可以在装有实际产品负载、模拟产品负载的情况下进行。一旦建立了初始检测方法，后续的检测也应用同样的方法。如果要改变，也应再执行一次初始均匀性检测以确认修改后方法的有效性。
（6）热穿透试验中，如果传感器被缚于或插入模拟载荷，模拟载荷的厚度一般不应超过10 mm，否则应考虑模拟载荷材料的热传导率与检测结果之间的关系，并在验证结果中加以修正。需要注意的是：从实际验证过程中可以发现，热穿透时间是滞后于设备温度控制传感器达到计时温度的时间，也就是说当设备开始进行标准灭菌时间（F0）计算时,实际负载内的温度是低于设备控制温度的，而当设备温度下降时，负载内的温度仍在持续上升。根据试验负载的体积与材料不同，所表现出的时间间隔也是不同的，因此实际生产中加热时间依据检测数据的结果进行修正就显得尤为重要。
3.3 温度均匀性检测中传感器数量及安装位置
（1）对工作区体积＜0.085 m3的设备，一般在4个角和中心各布1支传感器。
（2）对工作区体积＞0.085 m3的设备，在8个角和中心各布1支传感器。
（3）对工作区体积＞6.4 m3的设备，增加的传感器应均匀地分布于所验证工作区的最佳位置。
（4）当采用在工作区外围热辐射方式给产品加热时，增加的传感器应均匀地分布于工作区的外围。
3.4 温度均匀性检测的数据收集
（1）数据的收集应在设备和检测用传感器到达每个检测温度的允许下限值之前开始，以便清楚地发现设备或传感器是否超过温度均匀性允差上限。如果设备被预稳定（如隧道烘箱），数据采集应在检测载荷一进入加热区就开始。
（2）一旦数据采集开始，应至少每2 min记录一遍所有测温传感器的读数（包括验证用传感器和设备测温、控制传感器，仅用于过温保护的传感器不需记录）。
（3）检测、记录和控制传感器绝不能超过均匀性确定的上限温度。设备应保持在检测温度直到所有的检测传感器稳定。稳定后，数据采集应持续至少30 min。所有的检测热电偶必须在要求的温度范围内，检测过程中不允许替换传感器，以便它们可以高于或低于最小或最大温度。
（4）对于连续加温设备的检测，可以按体积分布检测用传感器，也可以按平面法。采用体积的方法，传感器以三维形式布置到工作区的代表区域（如篮子形或碟形）或整个空间。使用平面法，传感器布置在垂直于设备传送方向的一个平面内，以便通过该平面穿过设备测量整个被测区的工作区体积。无论采用体积法还是平面法，都应测量整个工作区，不同的是传感器的分布和数量。不管使用哪一种方法，要确定整个工作区全部检测到。
3.4 温度均匀性检测传感器失效的处理
在工作区角落位置的检测传感器不允许失效。像短路或连接松动这种可恢复正常温度读数的临时现象，不被认为是失效的传感器。检测期间，如果相邻两只传感器没有失效且传感器失效的数量未超过表4中的值（角落位置除外），不被认为造成检测失败。
表4 相邻两只传感器没有失效且传感器失效的数量的判断
|
检测用传感器数量/支 |
失效的数量/支 |
|
3～9 |
无 |
|
10～16 |
1 |
|
17～23 |
2 |
|
24～39 |
3 |
|
≥40 |
＜10% |
对每一支失效的传感器，其确定产生的原因应由文件证明，并采取纠正措施，以防止或减少由这个原因导致的失效。
3.5 温度均匀性合格/不合格的判定
如果检测满足了所有以前的要求和下面各条款，就应判为合格：
（1）检测传感器、控制或监视传感器读数在任何时候都没有超过生产工艺要求的正温差。
（2）检测传感器、控制或监视传感器的所有读数在表3要求的温度允差范围内。
（3）温度均匀性检测，是在验证规则要求的时间内完成。
3.6 温度均匀性检测失败处理
如果温度均匀性不在表3规定的允差范围内，应确定偏离的原因并以文件形式证明，设备不得再用于产品生产，直到纠正措施完成，检测合格为止。
对于按减小的频率检测的设备，如果温度均匀性检测失败，应回复到表3指定的初始的检测频率进行检测。直到完成表3指定的成功的连续检测次数，才可以再减小检测频率。
如果纠正措施是调整（偏置）控制仪表，不要求重新检测。但调整不得超过表1的要求（最大允许调整量栏）。
3.7 温度均匀性检测报告
温度均匀性检测报告中应包含以下内容：（1）设备名称与编号；（2）检测温度；（3）检测传感器及其位置，包括一个详细的图表、描述或适用的包括负载的照片；（4）修正系数以及所有传感器在每个检测温度的已修正或未修正读数，应指明读数是否已修正；（5）检测单位（如果不是内部检测）；（6）检测单位签字（如果不是内部检测）；（7）检测人；（8）检测开始日期和时间；（9）检测结束日期和时间；（10）检测仪表编号；（11）检测结论；（12）检测传感器失效的文件证明（如果有）；（13）表明检测传感器和所有被测区域的控制或监视传感器关系的时间和温度数据；（14）在每个温度的数据处理结果；（15）质量组织批准。
4 结语
本文从测量设备的验证、系统准确度验证、温度均匀性检测三方面分析了灭菌设备验证中容易忽略的几个因素，并对验证方案的设计和结果的处理进行了基本的阐述，目的是使人们对其能足够理性与规范地考虑。
[参考文献]
[1]
国家标准化管理委员会农轻和地方部/国家质量监督检验检疫总局计量司.测量管理体系测量过程和测量设备的要求.北京：
中国标准出版社，2004[2] AMS 2750D PYROMETRY