•工艺用水概述
------USP30（2007）
•制水系统简介
------WHO GMP
•微生物控制
------USP30（2007）
•验证和评价
------FDA、WHO
第一部分：工艺用水概述
•分类、应用范围
•纯化水CP、USP、EUP比较
•注射用水CP、USP、EUP比较
•主要检测项目及指标
TYPES OF WATER
Bulk Monographed Waters and Steam Purified Water
Water for Injection
Water for Hemodialysis（血液透析用水 ）
Packaged Monographed Waters Sterile Purified Water
Sterile Water for Injection
Bacteriostatic Water for Injection
Sterile Water for Irrgation
Sterile Water for Inhalation
Nonmonographed
Manufacturing Waters Drinking Water
Hot Purified Water
Nonmonographed
Analytical Waters Distilled Water 、Deionized Water、Deionized Distilled Water、High Purity Water、Ammonia-Free Water、Carbon Dioxide-Free Water、ect.
制药用水的种类（USP24）
中国、欧洲、美国药典纯化水标准对比
序
号 参数名称 中国药典
（2005） 欧洲药典
（2007增补） 美国药典
（USP30，2007）
1 来源 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得，不含任何附加剂。 为符合法定规定的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。 符合美国环境保护协会、欧共体、日本、WHO要求的饮用水经适宜方法制得。
2 性状 无色澄明液体，无臭，无味 清澈无色液体 -----
3 酸碱度 符合规定 ----- -----
4 氯化物、硫酸盐与钙盐 符合规定 ----- -----
5 硝酸盐 0.06ppm 0.2ppm -----
6 亚硝酸盐 0.02ppm ----- -----
7 氨 0.03ppm ----- -----
8 二氧化碳 符合规定 ----- -----
9 易氧化物 符合规定 符合规定 -----
10 不挥发物 符合规定 ----- -----
11 重金属 0.3ppm 0.1ppm -----
12 微生物限度 100CFU/ml 100CFU/ml -----
微生物纠偏限度
（action limit） ------ 整改限100CFU/ml 整改限100CFU/ml
13 铝盐 ----- 10ppb（用于生产渗析液时控制此项） ------
14 总有机碳 ------ 0.5mg/L 符合规定
15 电导率 ------ 1.3us/cm（25℃） 符合规定
16 细菌内毒素 ------ 0.25EU/ml（用于生产渗析液时控制此项） ------
中、欧、美药典注射用水指标对比表
标准检测项目 中国药典2005版 欧洲药典2000增补版 美国药典30版2007
来源 本品为纯化水经蒸馏所得的水 为符合法定规定的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得 由符合美国环境保护协会或欧共体或日本或WHO法定要求饮用水经蒸馏或等同或比蒸馏更好的方法纯化而得
性状 无色澄明液体，无臭，无味 无色澄明液体，无臭，无味 /
PH 5.0-7.0 / /
氨 0.3ppm / /
氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不发挥物 符合规定 / /
硝酸盐 0.06ppm 0.2ppm /
重金属 0.3ppm 0.1ppm /
铝盐 / 用于生产渗析液时方控制此项 /
易氧化物 符合规定 符合规定 /
总有碳（TOC） / 0.5mg/L 符合规定
电导率 / 1.1us/cm（20℃） 符合规定
细菌内毒素 小于0.25EU/ml 0.25EU/ml 0.25EU/ml
微生物纠偏限度（action limit） 10CFU/100ml 10CFU/100ml 10CFU/100ml
USP为何取消水的理化检测指标
• 从USP24开始规定：就地生产使用的纯化水，只测总有机碳（TOC）与电导率两项。即TOC不得超过0.5mg/L，电导率不得大于1.3us/cm（25℃）。
•删去原理化检测指标共同9项：PH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体（不发挥物）
-----PH：在大气平衡条件下，电导率合格，PH不会不合格。
-----重金属：原测定方法灵敏度为mg/L级，而饮用水标准中一些金属离子的限度为ug/L级，比USP规定严格。由于制药用水必须用符合美国饮用水标准的原水制取，加之现有生产工艺也不会给制药用水引入得金属，所以取消。
TOC测定
•原理：
各种有机污染物、微生物及细菌内毒素经过氧化后变成CO2，进而改变水的电导，电导数据又转换成总有机碳量。
•新检测方法优点：
---简化有机物、微生物及细菌内毒素的检测；
---半定量分析，结果可靠；
---在线检测，及时掌握水质状况；
---方便验证和日常监管。
电导率
•电导率代表各种离子在水溶液中的导电能力，可用来表示各种离子的总量。
---方法精确、简单；
---能在线测量、随时监测水处理系统的工作情况；
---能替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳5项检测。
温度（℃） 电导率限值（ms/cm） USP因子即20%
0 0.6 0.12
5 0.8 0.16
10 0.9 0.18
15 1.0 0.20
20 1.1 0.22
25 1.3 0.26
30 1.4 0.28
35 1.5 0.30
40 1.7 0.34
45 1.8 0.36
50 1.9 0.38
55 2.1 0.42
60 2.2 0.44
65 2.4 0.48
70 2.5 0.50
75 2.7 0.54
80 2.7 0.54
85 2.7 0.54
90 2.7 0.54
95 2.9 0.58
100 3.1 0.62
USP表显示电导率限值随温度变化
第二部分 制水系统简介
制药用水系统内容
WHO GMP附录（2004）
1. 水质要求
2. 水系统的总体要求
3. 水的纯化方法
4. 水的纯化、贮存和分配系统
5. 运行注意事项
制水系统组成示意图
WHO:制药用水系统的总体要求
1.系统可靠 水的生产、贮存和运输（分配）系统应进行适当的设计、安装、试运行、验证和维护，以保证制药用水合格。水的生产应不得超出设备生产能力。
2.工艺保障 生产工艺应能防止微生物、化学或物理污染。
3．变更审查 系统安装、试运行和验证完毕以后，对该系统的使用以及任何计划外的维护或改装工作都需事先得到QA的批准。
4．定期监测 要定期对水源和处理过的水进行水质监测；
定期对水系统的运转情况进行监测；
监测结果以及采取的任何措施都要进行记录并保存。
5．消毒剂 定期消毒；
选择合适的消毒方法或消毒剂；
选用化学消毒剂时，应经过验证确保水系统中的消毒剂被有效去除。
纯化水系统设计、验证和运行管理规程
WHO：水系统设计、布局和规划
•制药用水系统的设计、布局和规划应该考虑以下物理因素：
----可用于安装设备的空间；
----建筑物的结构负荷；
----对设备进行良好保养的保障系统；
----安全处理，可再生和耐受化学消毒物质的能力。
WHO：水系统的质量标准内容
--材料的浸出对水造成污染的风险；
--材料中吸附的污染物进入水中的风险；
--卫生和消毒设计；
--耐腐蚀性；
--无渗漏；
--整体布局形式要避免微生物的滋生和繁殖；
--对清洗和消毒的耐受性；
--对系统容量和产量的要求；
--对仪器、检测和取样点进行规范，使系统的关键质量参数能够被
监测。
WHO：纯化方法选择原则
--水的质量标准；
--纯化系统的产量或效率；
--原水质量及变化；
--设备操作的可靠性和耐用性；
--设备在市场上的或获性；
--对设备进行维护和保养的能力；
--运行成本。
中、美、欧药典对纯化水部分控制指标
中国药典（2005） 美国药典（2007） 欧盟药典（2007）
微生物100CFU/ml
对电导率、总有机碳（TOC）、内毒素均无控制指标 总有机碳（TOC）
符合规定
电导率
应符合规定
微生物、内毒素不控制 总有机碳〈0.5mg/L
电导率〈1.3us/cm
微生物100CFU/ml
内毒素〈0.25EU/ml
（用于生产透析液时控制此项）
USP.PW系统
一级反渗透+混合床离子交换
纯化水系统的主要部件表
序号 部件名称 序号 部件名称
1 原水贮罐 10 一级纯化水箱
2 原水泵 11 一级纯化水泵
3 药箱计量泵 12 酸碱再生箱与水力喷射泵
4 机械过滤器（砂滤） 13 混床离子交换装置
5 活性炭过滤器 14 微孔过滤器
6 软化器 15 二级纯化水箱
7 精滤（保安过滤） 16 二级纯化水泵
8 高压泵 17 紫外线杀菌器
9 反渗透主机 18 巴氏灭菌器
电除盐技术----EDI
•去离子技术（Electrodeionization）
•优点：
------深度除盐；
------可连续制水；（Continous Electrodeionization，ＣＥＤＩ）
------水质稳定；
------运行成本小；
------减少环境污染。
•缺点：
------设备投资高。
USP：注射用水与纯化水的区别
项目比较 WFI PW
理化指标 电导率〈1.3us/cm
（25℃）
TOC<0.5mg/L 电导率〈1.3us/cm
（25℃）
TOC<0.5mg/L
生物指标 微生物
<10CFU/100ml
内毒素<0.25EU/ml 无规定
制造方法 最后一道工序限于蒸馏或在除菌、除热原效果等同蒸馏或比蒸馏更好的方法。 无规定
药典对WFI要求及
蒸馏水机和纯蒸汽发生器水质参数表
项目 药典对WFI要求 蒸馏水机装置典型参数
CP USP EP
电导率 ---- 〈1.3us/cm
（25℃） 〈1.1us/cm
（2O℃） 〈0.5us/cm
微生物 <10cfu/100ml <10cfu/100ml <10cfu/100ml <1cfu/100ml
内毒素 <0.25EU/ml <0.25EU/ml <0.25EU/ml <0.125EU/ml
TOC ------ <500ppb <500ppb <50ppb
WHO：制药用水系统的维护
•维护时应考虑以下几点：
--规定对系统各设备或配件的维护频率；
--校准程序；
--指定任务的SOP；
--对合格配件的控制；
--发布明确的维护方案和操作方法；
--在完成系统的维护工作后，对系统的审查和批准使用；
--记录并核查在维护过程中遇到的问题和错误。
WHO：水系统运行检查
•应定期对制药用水系统进行检查。检查组应由工程、QA、操作和维护部门的人员组成。
•检查应着重考虑以下方面：
--上次检查后的变动情况；
--系统的运行情况；
--系统的可靠性；
--质量趋势；
--失败事件；
--调查；
--不符合质量标准的监测结果；
--安装的改变；
--最新的安装文件；
--记录本；
--当前SOP目录的状态。
第三部分
对微生物、内毒素的控制
WFI系统的外源性污染
1． 饮用水的水质随季节及水源污染程度变化；
2． 纯化水中的革兰氏阴性菌在低营养条件下易形成生物膜；
3． 系统的排气口、排水口与外界接触所引起的污染；
4． 注射用水从被污染的出口倒流；
5． 由于设备泄漏、外部不洁，冷却水对制水系统形成交叉污染等；
6． 细炭粒和树脂残片带来的污染。
WFI系统的内源性污染
1． WFI系统运行中的污染。革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地；
2． PW系统的微生物污染，导致WFI细菌内毒素的增加，使其水质波动；
3． 蒸馏水机选型不当、设备有质量问题、操作不当，热原会被未汽化的水滴带入注射用水中；
4． 水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、安装不当，产生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。
减少水系统微生物生物的措施
•阻止微生物进入系统。
--正确设计、安装和维护系统（排气口、排水口中、设备不泄漏）
--控制进水水质
--分配管道充满工艺用水并维持正压力；
•使用期间能有效控制微生物的生长和繁殖。
--系统经常性的排水、冲洗和消毒；
--输送管道连续高速流动（紊流）；
--在系统维护或者改装后，进行灭菌和消毒；
--在70～80℃的温度条件下运行；
--设备和管道抛光和清洁，减少表面营养物质蓄积；
热原（内毒素）控制
•热原是菌体死亡时崩解而游离出来的，主要由微生物代谢产物---内毒素组成。
•来自制水系统中形成菌落的生物膜，或者由进料水带入WFI制水系统中。
•WFI中热原的控制：
---一是避免微生物进入WFI系统并严加控制WFI系统内的微生物繁殖，将内毒素降至最低程度；
----二是在WFI制备过程中要严格控制其内毒素含量必须小于0.25EU/ml；
•消毒方法
热力消毒 化学消毒 紫外线杀菌
纯蒸汽消毒
巴斯德消毒 臭氧消毒
双氧水消毒
其它消毒剂 波长254nm
消毒灭菌过程中应注意的问题
1． 对消毒工序应进行验证，以证明降低和控制微生物污染的能力能够达到合格的水平。
2． 在热消毒法验证时，应作热分布检查，以证明整个系统的温度都达到了消毒要求的温度。
3． 在化学消毒法验证时，要求证明达到浓度要求的消毒剂遍布整个系统。
4． 化学法消毒后，应能证明有效去除了水中的化学残留物。
5． 根据系统监控结果来决定消毒频率。
微生物纠偏限度
•在通则“制药用水”部分提出了要控制微生物纠偏限度或警戒水平（alert level），以便及时发现不良趋势。
•Action limit：
--纯化水不得超过100cfu/ml，
--注射用水不超过10cfu/ml，
•饮用水中不得检出革兰氏阴性菌
第四部分
制水系统验证和评价
USP30：验证的十个步骤
1． 建立源水和制成水的标准
2． 确定合适的单元操作和参数
3． 选择管道、设备、控制装置和监测技术
4． 实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了水系统的最终构造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计要求；
5． 实施运行确认，包括检测和检查，以证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性，且已设备适当的警戒纠偏水平。
USP30：验证的十个步骤
6． 实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适当性（在本验证阶段，核心质量属性和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）；
7． 确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性；
8． 以一套验证维护方案作为补充，该步骤也被称为持续的全程验证，包括建立对水系统变更的控制机制，设定并执行包括设备校准在内的预防维护措施，此外，验证维护还包括对关键程序范围和校正行动的监测方案；
9． 为定期的系统运行检查和再验证制定计划；
10． 完善各项方案并记录从步骤1到步骤9的各项操作。
实例：URS和设计方案
URS需求： 设计方案：
产水量≥5m3/h； 概述
出水水质符合EP； 目的
工艺符合欧盟EMEA规范要求； 设计单位资质
硬件符合欧盟EMEA规范要求； URS需求表
系统为自动。 系统设计说明
工艺流程图PID
设备确认
结论与评价
设备清单及报价
FDA对进口原料药检查中
有关工艺用水系统的要求
•FDA要求申报厂家在DMF文件中对水系统作详细的描述；
•应检查制水系统设计图及说明，审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置（如蒸馏器）的维修记录和档案。
•提供水的质量标准及检验结果的资料；
•检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制的药品。对药品的发放应考虑污染物的性质，处理过程和产品用途。
•对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格；
•验证检查（DQ、IQ、OQ、PQ）
FDA对水系统验证要求
•DQ：FDA的cGMP通常对技术标准不做详细的规定。例外的是FDA对纯化水系统、注射用水系统、空调系统进行了具体的规定。
•FQ：性能确认是针对直接影响产品质量的关键设备和系统进行的。FDA明确规定的关键系统包括纯化水系统、注射用水（WFI）系统
•校验：FDA要求必须按照计划对关键的计量仪器仪表进行校验。不论是首次校验还是再校验都必须严格地按照FDA的要求作相应的文件记录，并在仪器登记表上标明其校验状态（是否校验过）。
•维护：维修及维护计划是确保设施设备处于合格状态的基本措施，也是FDA所要求的。维护活动一般可以包括再校验和再确认的活动。维护周期同样也可以根据在设备运行过程中积累的经验来确定，并注明在维护记录、维护日志或类似的文件中。另外，应对维护情况进行定期评价。
FDA水系统验证要点
DQ 硬件标准—材质—特征、成分—尺寸大小/做工
软件标准—功能特征—性能特性
文件—完整性—详细性
IQ 文件（操作说明书、备件表、测试证书等；已检查及签名的送货单地、装箱单以及出厂合格等都是确认的重要原始文件）
按供货范围检查到货的完整性、说明书及标签、安装情况、供给和排废系统的连接情况、相关的图纸（如：管线仪表图、施工图等）安全装置、整体情况、维修和清洁部位是否容易接近
OQ 渗漏检查、机械制动部分、手动部分、开关控制、程序转换控制、安全装置、计量、显示和记录装置、运行参数
PQ 应识别关键的性能标准、界定运行参数要求、详细说明测试方法、详细描述使用的计量仪表、可接受标准（极限值）
性能确认类似于工艺验证，所以可按照FDA的建议至少进行三次测试
校验 测量范围、操作条件、准确度、允许误差、检验值、校验周期
维护 维护及检查项目、维护周期、职责、程序、文件及执行情况评价
监控 取样点水质不合格应重新取样验证；验证合格后，应持续监测1年。储罐、总管、使用点每周1次，最远点每天1次；管道每周用清洁蒸汽消毒1次；系统改建、长期停产后要重新验证。
WHO GMP
性能确认三阶段法
•WHO GMP（2004）
•重点强调了用于制药用水系统性能确认（PQ）的特殊方法---三个阶段法；
•满足对制药用水系统在长时间运行后的可靠性和耐用性进行验证的目的。
第一阶段
•用2～4周的时间对制药用水系统进行全面的监测。
•在这一段时间内，制药用水系统应连续运行并且无故障和性能波动。测试方法中应包括以下几个步骤。
---根据规定的方案进行化学和微生物污染物的检测。
---每天对原水取样，确认其质量。
---每天对每一步纯化程序取样检测。
---每天对每一个用水点以及其他规定的取样点取样检测。
---建立适当的操作范围。
---建立并确定操作、清洁、消毒以及维护的程序。
---对符合质量和数量要求的制药用水的生产和输送的验证。
---在生产、维护、消毒和故障维修过程中使用并改进标准操作规范。
---对临时报警和需要采取措施的水平进行确认。
---建立并改进检测失败的程序。
第二阶段
•在圆满完成第一阶段后，应在确立所有改进后的SOP的同时进行为期2～4周的进一步的全面监测。取样方案与第一阶段基本相同。第二阶段生产的水可以用于药品的生产。
•本阶段应该包括以下步骤。
---证明系统在规定范围内运行的可靠性和稳定性。
---证明按照SOP运行系统时，生产和输送符合质量和数量要求的制药用水的可靠性和稳定性。
第三阶段
•在第二阶段圆满完成后，第三阶段一般要进行一年。
•第三阶段生产的水可以用于药品的生产，本阶段具有以下目的和特点：
---证明系统长期运行的可靠性。
---保证对季节性变化的评价。
---基于第一和第二阶段建立并证明有效的程序。
取样点、取样频率和测试应减少到常规模式所需。
WHO GMP
对系统的持续监测
•完成制药用水系统第三阶段的验证项目，应对系统进行综合评价。完成系统评价后，应根据第三阶段的结果建立一个常规监测方案。
•在线监测的参数包括：流速、压力、温度、电导和总有机碳等，
•离线监测的参数包括：水样的物理、化学和微生物污染检测。
•检测项目应包括：电导率、PH、重金属、硝酸盐、总有机碳、总活菌数、特定病原体和内毒素。
•应对监测数据进行趋势分析（trend analysis）
WHO.GMP（2004）
制药用水系统的检查
•制药用水（纯水、高纯水和注射用水）系统可能是管理机构经常进行检查的对象。
•制药用水的用户应对建立的制药用水系统进行常规检查和自检。
•WHO GMP指导原则可作为系统检查的依据。
•制药用水系统检查的12个项目以及顺序
WHO.GMP（2004）
制药用水系统的检查
1． 包括所有取样点的取样和监测计划。
2． 监测中需要报警和采取措施的参数设定。
3． 监测结果和均势评估。
4． 对系统最近一次年度检查结果的审查。
5． 对最近一次检查后系统的所有变更进行审查，并检查是否实施了变更控制（change control）。
6． 审查所记录的变动以及对变动进行过的调查。
7． 对系统状态和条件的全面检查。
8． 审查维护、失败和维修记录。
9． 检查关键仪器设备的校正和校准。
对处于受控状态的已有系统，应证明审查范围的合理性。
对于新系统或不稳定和不可靠的系统，以下项目也需要检查。
10． 系统安装确认。
11． 系统运行确认。
12． 系统性能确认。
XXX药业验证报告
验证报告名称：
验证报告编号：
验证完成日期：
有 效 期：
验证报告申请人： 签字日期： 年月日
验证报告审核人： 签字日期： 年月日
验证报告审批人： 签字日期： 年月日
目录
1．纯化水系统描述：
1.1法规对纯化水的基本要求:
1.2纯化水处理系统概述
1.3系统设备组合的选择原则:
1.4纯化水处理系统流程图
2.设备基本情况
2.1概述
2.2设备基本情况
3.范围
3.1文件的适用范围
3.2验证的范围
4.验证目的:
5.计划及进度
6.验证组织及职责
6.1验证组织
6.2验证委员会职责
6.3验证委员会成员职责分工
7.验证操作及程序
7.1设计确认
7.2安装确认
7.3运行确认
7.4性能确认（系统监测）
7.5纯化水日常监测
8.编写验证报告
9.验证的评审
9.1文件汇总和审批
9.2验证结果的评审
9.3验证证书
9.4文件执行
10.纯化水系统文件归档
10.1文件归档
10.2文件使用
10.3文件保存期限
11.附件
制药用水系统审计
基本信息
审计对象:
审计日期:
审计小组人员组成:
姓名: 部门
审计主要内容清单:
1、 文件
2、 验证文件
3、 纯化水
4、 注射用水
其它：
审计结论：
经过上述内容进行审查，制水系统在设备方面….,文件方面…..,相关人员正确履行职责方面……。
综上认为，是否能确保生产工艺用水要求。
审计报告
一、 基本情况简介
二、 主要问题及其风险评估
主要问题：
经过对上述问题的综合评估，本企业的制药用水系统对产品的质量和安全方面存在风险如下：
三、 整改建议和跟踪检查结果
包括对存在问题的整改建议、整改时限建议，跟踪检查等内容。
四、 审计小组成员签字
审计记录（略）
1．文件 YES NO
1.1查看系统的设计资料:
1.1.1流速是否达到7米/秒以上?
1.1.2制水和输水系统是否能满足最大的生产需用量?
1.1.3管路的坡度是否大于1厘米/米?
1.2设备档案:
1.2.1是否包含采购合同（包含制水和输送管路系统）?
1.2.2是否包含供应商进行设备和管路安装、连接操作文件？
1.2.3是否包含供应商提供的产品说明书、各类图纸、合格证？
1.2.4储罐和输送管道所用的材质是否符合要求（纯化水：316L不锈钢材质，注射用水：316L不锈钢材质）？
查看相应的材质证明。