抗生素药物包装中丁基胶塞使用的有关问题


blueski推荐 [2012-1-19]
出处:CDE
作者:不详
 

国家局于2008年12月下发了“关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知”,详文可见国家局网站国食药监办[2008]765号文。通知说明,为解决头孢类注射剂澄清度问题,保证产品质量,保障公众用药安全,通知了加强使用丁基胶塞生产头孢类注射剂的监督管理。并要求对于注射用头孢曲松钠,在选择丁基胶塞生产药品时进行相容性实验,对购入的每批丁基胶塞和生产的每批药品出厂前,依此方法进行检验,合格后方可出厂。对于其他头孢类注射剂,药品生产企业可参考该方法,自行建立适宜的快速验证方法。文件附件提供了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法:取注射用头孢曲松钠,于60℃恒温箱内,倒置放置5天,取出后测定样品溶液的澄清度,应小于1#浊度标准液。
      丁基胶塞是目前国内抗生素玻璃瓶的主要包装材料之一,也是β-内酰胺类抗生素常采用的一种包装材料。国家药品监督管理局曾要求于2001年7月1日起中止在头孢拉啶、头孢哌酮钠、头孢三嗪钠(头孢曲松钠)、头孢唑啉钠,羧苄青霉素钠、硫酸丁胺卡那霉素、硫酸卡那霉素等十三种抗生素中停止销售和使用普通天然胶塞,并陆续在其他药物中也停止其使用,取而代之以丁基胶塞。目前,药用卤化丁基胶塞类产品主要可分为氯化丁基橡胶塞,溴化丁基橡胶塞。另外,国家局于2006年下发的(国产)直接接触药品的包装材料和容器生产审批中要求,包装材料申报企业应选择有代表性的试验药品,提供采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试验(药物相容性试验)研究资料。
      文献显示,不同包装材料企业生产的丁基胶塞质量存在一定差异,对产品澄清度有不同程度的影响。丁基胶塞在制造过程中要经过硫化、硅化、卤化,以及后处理等步骤。在此过程中加入的某些填充剂、增塑剂等,以及丁基胶塞采用的不同清洗工艺后,都可能影响丁基胶塞与药物的相容性,从而影响药品的澄清度。除丁基胶塞本身质量外,产品澄清度与丁基胶塞的关系呈现其他一些特点:1、药瓶的放置位置,直立放置,药物粉末与丁基胶塞接触程度少,倒置则澄清度受影响大;2、接触时间,药物粉末与丁基胶塞接触时间越多,澄清度受影响越大;3、保存温度,温度越高,澄清度受影响越大。
      一方面,对于包装材料生产企业,需要采用拟包装的药品进行药物相容性试验。另一方面,对于药物制剂生产企业,也建议参照国家局的相关要求,参考相关方法,建立适宜的快速验证方法。应该注意到,化学药物稳定性研究技术指导原则中指出,稳定性试验的放置条件需要考虑到药物在贮存、运输以及使用过程中的可能遇到的环境。审评三部霍秀敏老师在2008年10月发表的电子刊物《注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑》一文中,曾对药包材与药物相容性试验的考虑要点,包括采用直立和倒置的放置模式等进行了分析。建议申报单位重视药物与包材的相容性研究,以保证产品质量,保障患者用药的安全有效。