附录四    FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice   有关灭菌方面的条款摘录：
　　接触无菌产品的设备表面或无菌容器以及密封材料必须保持无菌，以保证药品不被污染。当潜在的污染出现之前，必须考虑接触无菌药品的表面的无菌程度。在无菌生产过程中，验证高污染风险设备的灭菌过程与验证药品本身、药品包装容器以及密封材料的灭菌过程是同等重要的。本文中将主要提到目前广泛被应用的两种灭菌方法，即湿热灭菌和干热灭菌。当然，在本指南提到的灭菌原则也可用于其他的灭菌方法。
对于最终灭菌产品而言，每个批次，都必须通过灭菌来保证无菌生产及其设备的无菌性。为了保证产品的无菌状态，在灭菌、运输、设备装配、容器、密封材料都必须严格符合灭菌方法要求。
　　1． 质量控制和验证
　　验证研究的目的是为了论证灭菌程序的效用。在一定的周期之后，必须进行再验证。装载产品的情况，生物指示剂以及温度探头的位置应该被记录在验证记录中。根据验证中的装载形式，用来指导并应该记录后续生产的所有批次的装载情况。
　　在蒸汽灭菌程序中，从灭菌腔体内去除空气是一个重要的环节。因为空气隔热的特性，使得能量不容易传递，所以其得到的热致死率比纯蒸汽要小。同时必须注意到，微生物的热抵抗能力随着不同的被灭菌的物质不同而不同。由于这个原因，在灭菌验证中，必须仔细考虑包裹生物指示剂的材料的特性和类型，以保证其具有代表性。
　　应该评估灭菌器或灭菌车（运用于在线灭菌）内热量难以达到的潜在点。例如，在管道内安装过滤器会导致压差的出现，这会显著的导致在下游形成温度降。我们推荐在过滤器下游使用生物指示剂。
　　空载验证是为了评估灭菌器内各点的均匀性（如温度、压差）。对于均匀性的研究，应该通过校验后的测量设备来完成。
　　热穿透研究必须在在确定灭菌装载后。在装载后的腔体内进行灭菌验证可以论证热量进入灭菌物品的效率以及确认潜在灭菌不足物品的热穿透状况。在包括最难灭菌点的装载物品中放置生物指示剂是一个确认灭菌过程效能的最直接的途径。一般来说，生物指示剂应该贴近温度探头放置，以便来评估生物热致死率与基于热输入而预测得出的热致死率之间的关系。当确定了最难灭菌的物质后，就必须特别注意过滤器、填充材料、泵的灭菌情况。此外，还必须特别注意紧紧包裹的地方、厚厚打包的物品、考虑安全而系得很紧的材料、非常长的管子、无菌过滤器、防潮湿过滤器，等等。
　　基本上，此类灭菌方法的循环应该基于满足最难加热点的热致死率要求。对于灭菌过程，应该评价10－6或更好的灭菌水平。如果需要获得更多信息，不妨参考FDA指南“Guideline for the Submission of Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products”。
　　灭菌器验证程序必须时刻关注最难穿透或加热点的情况。通过质量控制、维护、变更控制、定期的周期确认来核定灭菌器的适用程度。变更控制应该充分地落实到装载形式改变或者灭菌器的变化上去。
　　2． 设备控制和仪器校验
　　对于验证和过程控制，保证依靠检测设备从灭菌周期采集来的数据的可信程度是极其重要的。检测设备应该定期检定。成文的程序应该被用来确定检测设备是否已被检定。例如，我们推荐该程序应该包括以下几点：
 温度和压力监测设备应该在已适宜的周期内检定。验证研究中使用的探头应该在验证前、后校准。
 在灭菌器内测量时间的装置应该定期校准。
 应该确定生物指示剂内生物数量。生物指示剂应该在适宜环境下存放。
 只要供应商的具有质量体系认证的资质话，在测试中，其提供的生物指示剂的D值就可以被接受。当然也可以通过培养基培养菌种（孢子条或玻璃安瓿）应该被用来确定生物指示剂的热忍耐能力（D值）。D值的确定可以通过独立的研究室来进行。
 如果适用，也要校正测量蒸汽纯净度的仪器。
 对于干热隧道，应该使用已经校正的测量履带的速度的仪器。生物内毒素挑战实验用品必须能在实验室内制备和标定。
为了加强过程控制，设备应该容易消毒、管道应该有倾斜设计，并有适宜的冷凝液的排放措施（如果适用）。在设备控制方面，应该在那些控制点放置测量仪器，从而可以迅捷的侦测到不可预计变化的出现。在生产程序和批次记录中应该记录使用手动控制阀或在线灭菌操作的情况和步骤。灭菌设备应该妥善维护，以保证它稳定和高效。诸如对稳定时间这种性能指标参数的定期评估，对于判断设备是否仍然保持验证时状态是非常重要的。

ISO 11138-3  Sterilization of health care products- Biological indicators- Part 3: Biological indicator for moist heat sterilization processes