一、小容量注射车间

小容量注射剂生产工艺过程包括原辅料的准备、安瓿处理、配液过滤、灌装封口、灭菌捡漏、质量检查、印字包装等工序，其一般生产区以及洁净区划分如图1。

下面对小容量车间的重要工艺进行阐述：

1、制水车间

主要包括三个部分原水预处理、反渗透过程、多级蒸馏过程。

1．1原水预处理  

进入制药厂的自来水称为原水。原水中一般含有悬浮物、微生物、胶体、溶解气体、多种有机化合物、无机化合物及其他杂质。

                        图2  制水车间工艺流程 

进行预处理的方法通常有两种，即凝聚沉降法和机械过滤法。海王采用的是机械过滤器进行过滤。 

（1）机械过滤器：通常由钢制衬胶或不锈钢材质做外壳，内部分两层，上层填料为无烟煤或锰砂，下层填料为精制石英砂。设备底部采用为多孔板新型水帽排水结构，设备效率高、出水量大。它的主要作用是过滤掉饮用水中的部分泥沙、石等大颗粒的物质。

（2）活性碳过滤器

活性碳是一种非极性强力吸附剂,在水中能将绝大多数有机化合物和重金属离子吸附，对水中氯离子的吸附可达99%以上。海王在水处理过程中，采用活性碳柱，其内装填有大小为 的活性碳颗粒。其操作过程有预处理、正常运行、反洗、更换活性碳的步骤。在预处理阶段常采取清水浸泡、盐酸和氢氧化钠交替处理，最后用水冲洗至中性等操作措施。当活性碳工作一段时间后，由于截留了大量的悬浮物，使其进出水压差增大，当压差达到 时，必须用水反冲洗，反冲洗时须密切注意排出水中不得有大量颗粒活性碳出现,否则应立即关小输气阀门。

经过反洗后的活性碳柱即可投入生产运行，操作方法是先关闭发洗阀，再打开进水阀、下排阀然后关闭上排阀，待出水水质合格后，打开出水阀、关闭下排阀，即进入正式运行产水。

活性碳在水中主要吸附的是余氯和有机化合物，也可吸附部分重金属离子，当运行一段时间后（一般设计为6个月），活性碳吸附容量已达到饱和，此时应立即更换活性碳，操作方法是打开上部人孔和下部手孔，放出原来的活性碳，装入新的活性碳。

（3）精密过滤器的主要作用进一步过滤掉水中所含的较小的微粒，其较机械过滤器的过滤介质较密。进一步纯化水的作用。

1．2反渗透过程（制备纯化水）：

   这一部分也是制备纯化水的关键过程，主要利用了反渗透膜只能通过水分子而不能透过溶质的选择透过性，可将原水 中的悬浮物、有机物、胶体、细菌、病毒、盐类和离子化状态的其他物质等除去。海王采用的反渗透装置是中空纤维式反渗透装置。该装置所使用的反渗透膜为尼龙做成的 型空心纤维管，其外径是 ，内径为 ，许多根这种 型空心纤维管集中装在圆形耐压容器中，用还氧树脂管板将两管口固定，即构成一支中空纤维反渗透装置组件。在中空纤维反渗透装置中，含盐原水从壳层流动，纯水透过管壁渗透到管层流动，通过管板从一端引出。中空纤维反渗透装置大大提高了单位体积内膜的有效面积，从而提高了单位体积产水量，

1．3多级蒸馏过程（制备注射用水）：           图3  多级蒸馏工艺流程

多效馏水器是有多个单效蒸馏水器组合而成，海王是五效，           

它是由五个单效蒸馏水器组合而成，其加料方式为五效并流加料，每一效中都设置有隔沫器以除去二次蒸汽中夹带的液沫。

如图所示，五效蒸馏水器的工作过程是从纯化水预热开始。纯化水在蒸馏水蒸汽冷凝器中获得热量被预热，经预热器进一步预热后在第一效被生蒸汽加热至130℃而沸腾汽化成二次蒸汽，所产生的二次蒸汽进入第二效进行热交换后再次进入第三效进行热交换。第一效中剩余的水流向第二效被加热至120℃沸腾汽化，所产生的二次蒸汽与第二效来的加热蒸汽一起进入第三效进行热交换，随后进入冷凝器冷凝成蒸馏水。第二效中剩余的水流向第三效被加热至110℃沸腾汽化，所产生的二次蒸汽直接进入冷凝器冷凝成蒸馏水。第三效蒸馏后所剩余的水含盐浓度高而被弃去。         

成品蒸馏水被贮存在蒸馏水贮存罐中。

汽液分离器主要是用来分离生蒸汽中夹带的液滴，提高生蒸汽的传热效果。

在多效蒸馏流程中，充分地利用了热源，将水蒸气的冷凝和纯化水的预热有机结合起来达到了热量的综合利用目的，节约了能源消耗成本，经济指标较好。

由于注射用水纯度极高，性质不稳定，很容易染菌，为了避免水质下降，生产出的蒸馏水不能停滞，要保持流动状态。因此，在制水工艺流程贮水罐中的蒸馏水不能长期停留，一般规定再24小时为一周期，否则需要回流到蒸馏器中重新蒸馏。同时，在贮存罐内的蒸馏水需要保温在 ℃以上才能避免再次染菌。另外，制水生产用的蒸馏水器必须是由惰性无阴阳离子溶出的不锈钢材料制作成的，一般采用 型不锈钢材料制成的蒸馏水器可满足质量要求。

2、空调机房

                      图4  空调机房工艺流程

3、安瓿清洗

3．1安瓿的粗洗

采用超声波安瓿洗瓶机，用它作为安瓿的粗洗，效率哟机效果均很理想，是安瓿洗瓶机的换代产品。

   工作原理：在超声波震荡的作用下，水与物体的接触表面将产生空化现象。所谓空化是在声波的作用下，液体中产生微气泡，小气泡在超声波的作用下逐渐长大，当尺寸适当时产生共振而闭合。在小泡小时时自中心向外产生微驻波，随之产生高压、高温，小泡涨大时会产生摩擦生电、发光现象，气泡附近的微冲流增强了流体搅拌以及冲刷作用，超声波的洗涤效果是其他清洗方法不能比拟的，当将安瓿浸没在超声波清洗槽中，它不仅能保证外壁洁净，也可以保证安瓿内部无尘、无菌，而达到洁净指标。

3．2安瓿的精洗 ：

   采用甩水洗涤法将安瓿经过冲淋机罐满滤净的水，在用甩水机甩出，一般重复三次就可以达到清洗的目的，此法洗涤安瓿洁净度一般可以达到要求，生产效率高、劳动强低，但是洗涤的质量不高，一般也就适于5ML以下的安瓿。整个清洗过程可概括为如下：

图5  安瓿清洗过程

4、安瓿干燥灭菌

安瓿经过淋洗只能除掉稍大的菌体、尘埃以及杂质粒子，还需要经过干燥灭菌去除生物粒子的活性海王采用的工艺是将洗静的安瓿放置与350-450度温度下，保温6-8MIN，就能达到杀灭细菌和热原的目的，采用远红外灭菌隧道烘箱，

  工作原理：红外线是波长大于5.6微米的红外线，它是以电磁波的形式直接辐射到被加热的物体上，不需要其他介质的传递，所以加热快，热损少，能迅速实现干燥灭菌。隧道式远红外烘箱是由远红外发生器、传送带和保温排气罩组成。

   瓶口朝上的盘装安瓿有隧道的一端用链条传送带送到烘箱。隧道加热分为预热段、中间段、降温段，预热段内安瓿油室温升至100度左右，大部分水分在这里蒸发；中间段为高温干燥灭菌，温度打300-450度，参与水分进一步蒸干，细菌以及热原被杀灭；降温区是由高温降至100度左右，而后安瓿离开隧道。

为保证箱内的早速率不降低，在隧道顶部设有强制排风系统，即使将湿热空气排出；隧道上方的罩壳上部应该保持5-20兆帕的负压，以保证远红外发生器的稳定燃烧。

隧道式远红外烘箱的结构如下图：

烘箱材质介绍：均采用1Crl8Ni9Ti或进口SUS304不锈钢板制成，输送带采用不锈钢链条或不锈钢网带，传动速度采用无级调速。烘箱加热元件采用远红外石英加热管或按用户要求采用镀金石英管，           

图6   隧道式远红外烘箱的结构

安装在烘箱顶端，并设有起调节作用的反射机构，提高了热效率。烘箱配有电器控制柜，温度数字显示自动控制可将温度控制在任一恒温状态。出口处可采用100度及洁净垂直层流的净化空气对物料进行冷却，使物料处于严格无菌无尘状态。烘箱保温层内采用超细玻璃棉或硅酸铝作为保温材料，保温性能良好。

5、配药工艺

                     图7 配药工艺流程

在进行液体制剂生产时，先要将主药、辅药和其他添加剂在配液罐中溶解配制成溶液，然后再用罐封机进行分装。制药生产用的配液罐是用耐酸、碱和电化学腐蚀的不锈钢材料制成，主要部件有缸体、搅拌器，配药罐设计有夹套，夹套外填充保温材料，夹套内可通蒸汽或冷却水进行恒温控制，罐顶装设人孔、进料口、回流口、消毒口、清洗口，并装设空气呼吸器，底部装有出料口、液位探头、侧面装设温度计接口。

    配制方法有浓配法和稀配法两种。将原料加入所需的溶剂中，一次性配制成规定浓度的溶液，此法叫稀配法；先将原料药加入部分溶剂中配制成浓溶液，经加热、过滤、冷藏、除沉淀后，再稀释成所需溶液浓度的过程叫浓配法，又叫热处理冷藏法。稀配法采用稀配罐，浓配法采用浓配罐。上面工艺是采用浓配法，另外，海王也有一个是稀配车间，这里尚未画出，两者主要的区别在于：浓配的少了里面的配药罐进行配药，直接一次性的配完后就将药液送入罐封车间进行罐封。

6、灌封

安瓿灌封机是注射剂生产所用的关键设备，根据每次灌封的安瓿数可分为双针灌封机、四针灌封机、六针灌封机，海王采用的是六针灌封机，罐封分为三个罐封间，拉丝安瓿灌封机根据每次灌装液体体积的数量可分为1 ～2 、5 ～10 等几种机型。海王的罐封车间也是根据灌装液体体积分别为：单机生产线1（1 ～2 ）、抗肿瘤药物生产线以及单机生产线2（5 ～10 ），拉丝安瓿灌封机的主要部件有送瓶机构、灌装机构、及封口机构。现分别介绍如下：

①安瓿送瓶机构

安瓿送瓶机构的主要部件是固定齿板和移动齿板。

其工作过程是：梅花盘由链条带动，每旋转1/3周即可将2支安瓿推至固定齿板上，固定齿板由上下两条组成，每条齿板的上端均设有三角形槽，安瓿与水平线成45°夹角以上下端放置在三角形槽中。移瓶齿板由上下两条齿形板构成，其齿间距与固定齿板相同，其齿形为椭圆形。移瓶齿板通过连杆与偏心轴相连，在偏心轴带动移瓶齿板向上运动的过程中，将安瓿从固定齿板上托起，然后超过固定齿板三角形槽的齿顶，接着偏心轴带动移瓶齿板前移2格，将安瓿重新放入固定齿板中并空程返回。因此，偏心轴转动一周，固定齿板上的安瓿将向前移动2格，随着偏心轴的转动，安瓿将不断前移，并依次通过灌注区和封口区，完成灌封过程。在偏心轴的一个转动周期内，前1/3个周期用来使移瓶齿板完成托瓶、移瓶和放瓶动作，在后2/3个周期内，安瓿在固定齿板上滞留不动，以便完成灌注、充氮和封口等操作。通过瓶斗前的舌板，在移动齿板推动的惯性力作用下，安瓿转动40°，并成竖直状态进入瓶斗。

②灌装机构

灌装机构主要由凸轮杠杆装置、吸液灌液装置和缺瓶止瓶装置组成。

待灌装药液储存于贮液瓶中，当压杆顺时针摆动时，压簧使针筒芯向上运动，针筒的下部产生了真空，药液被吸入针筒。当压杆逆时针摆动而使针筒向下运动时，药液经管路及伸入安瓿内的针头注入安瓿，完成药液灌装操作。

为提高制剂稳定性，常在给安瓿灌装药液后再充入氮气或其他惰性气体。充气针头与灌装药液针头并列安装于同一针头托架上，灌装完药液后立即充入氮气。

当灌装液体的工位缺安瓿瓶时，拉簧将摆杆下拉，并使摆杆触头与行程开关触头接触，行程开关闭合，电磁阀开始动作，把伸入顶杆座的部分拉出，导致顶杆顶不了压杆，从而不能使压杆动作，达到停止灌装的目的。

③封口机构

封口机构由压瓶装置、加热装置和拉丝装置组成。

压瓶装置主要由压瓶滚轮、拉簧、摆杆、压瓶凸轮和蜗轮蜗杆箱等部件构成。压瓶滚轮的作用是防止拉丝钳拉安瓿颈时发生移动。

加热装置的主要部件是燃气喷嘴，所用燃气一般是煤气、氧气和压缩空气组成的混合物，其氧化焰温度可达1400℃左右。

拉丝装置主要由钳座、拉丝钳、气阀和凸轮等部件组成。钳座上设计有导轨。拉丝钳可上下移动。通过凸轮和气阀，可控制进入拉丝钳管路的压缩空气流量，从而可控制钳口的张合。

当灌注了药液的安瓿瓶被移至封口共位时，压瓶凸轮及摆杆连动压瓶滚轮将安瓿压住，由于蜗轮蜗杆箱的转动带动滚轮旋转，使安瓿在固定位置自转，喷嘴喷出的高温火焰对其瓶颈均匀加热直至熔融，此时，拉丝钳沿导轨下移，钳住安瓿头部并上移，把熔融了的瓶口玻璃拉成丝头，使安瓿封口。在拉丝钳上移到一定位置时，钳口再次启闭两次，拉断并甩掉玻璃丝头，完成封口操作。

已封口的安瓿由压瓶凸轮和摆杆拉开压瓶滚轮，被移动齿板送出。

7、安瓿捡漏灭菌柜

由耐高压合金材料制造、具有夹套的柜式结构，柜内设置有钢轨，可安放载物格车，格车从上到下有若干层由活动铁丝网构成的格架，格架上可防止输液瓶或其他待灭菌的物品。每个卧式热压灭菌柜都配置有搬运车，格车可推至搬运车上送到装卸物品的地点。灭菌柜顶部装有夹套蒸汽压力表和柜内蒸汽压力表指示操作压力大小，其上所安装的温度计可指示柜内操作温度。灭菌柜上部安装有安全阀，在其侧壁安装有蒸汽阀门、排气阀以及防水阀等。灭菌柜前后各设置有一扇圆门，打开圆门可将格车推至柜内，或从柜内推出至搬运车上。

灭菌柜的操作步骤如下：

首先检查压力表、温度计是否灵敏，各种阀门是够正常，排气排水管路是否畅通，如有鼓掌必须及时修理或更换，否则会造成安全事故的发生。

其次将待灭菌物品放置在格车上推至搬运车，并推入灭菌柜内，待安放好格车后关闭柜门，打开蒸汽阀，同时也打开排气阀，预热 后，排净空气。当柜下部温度达到 ℃时，立即关闭排气阀。待柜内温度上升并超过规定温度 ℃时，调节进气阀，维持柜内的温度在指定的范围。

再次，从全部物品达到规定的温度时开始计时，到达灭菌时间后，关闭进气阀，逐渐打开排气阀，约 后柜内表压下降至零，到无余气排出时可稍稍打开柜门，让柜内物品降温 后再把柜门全部打开，将格车推至搬运车上运送到卸无品的地点。                                    图8  安瓿捡漏灭菌柜结构示意图

8、灯检

   注射剂的澄明度检查是注射剂的重要控制标准之一，其目的是为了控制注射液中的微粒污染。注射液中的微粒一般有:纤维、玻璃屑、炭黑、橡皮屑、纸屑、细菌、真菌及结晶体等。众所周知，微粒异物对人体可造成严重危害，因此，在注射剂的生产过程中澄明度检查是必须逐支进行的100%检查项目。

9、注射剂的外包装简介

   灯检、热原、PH等检验合格的安瓿还需要在瓶上印刷药品名称、含量、批号、有效期以及商标等标记。并将印字后的安瓿每10支装入贴有明确标签的纸盒里，海王的外包装主要是先用人工开盒，然后使用印字机进行印字，最后也使用人工进行装盒。最后采用热收缩机进行包扎。

10、洁净区平面布置图

小容量注射剂的洁净区间的洁净级别是一万级，起洁净区间有分为一般药物的洁净区间和肿瘤药物的洁净区间，肿瘤药物的洁净区间在一般药物的基础上多了一次的更鞋以及更衣的过程。

                        图9    洁净区车间布置图

1：质量管理员室     2：工具间2     3：单机生产线      4：罐封    5：配药（4）

6：更鞋   7：更衣   8：缓冲   9：称量  10：调碳前室   11：调碳  12：工具间（4）                    

13：洁具间（4）   14：安瓿干燥    15：精洗瓶  16：称量室   17：备料    18：调碳  

19：调碳前室   20：工具间（1）   21：配药室（1）  22：称量室（2）  23：称量室（1）    24：配药室（2）  25：工具间（3）26：配药室（3）  27：单机生产线2

10、员工出入一般区、洁净区操作程序

小容量车间区间分布主要是一万级与一般区的分别，以下是员工进出一般区以及洁净区间的操作流程图：

                     图10  员工出入一般区、洁净区操作程序

2、其它车间的简介

   在做好小容量车间的生产工艺以及平面布置图的基础上，我花了一天半的时间进行对其他车间的参观。

2．1大输液生产洁净区域划分及工艺流程

                  图11 大输液生产洁净区域划分及工艺流程

同小容量注射液工艺流程相似，大输液生产工艺流程包含了溶液配制和包装

               图 12 大输液瓶洗瓶的流程图

两条生产线。具体的流程如下图11，罐装以及大输液瓶洗瓶两个流程有所不同。洗瓶的流程如图13，灌装就是将合格药液装入已洗干净了的大输液瓶中。对进行灌装操作的设备要求是，第一计量要准确，第二不能有杂物混入，需加终端过滤器，第三要有惰性气体充填装置。

2.2中药制剂丸剂生产洁净区域划分及工艺流程方框图

           图13  丸剂、硬胶囊制剂生产洁净区域划分及工艺流程方框图

2.3中药提取生产洁净区域划分和工艺流程：

图14  中药提取生产洁净区域划分和工艺流程

3、对海王生产工艺的存在问题的建议：

3.1、灯检的改进

海王采用的是传统的澄明度检查——人工灯检法，其主要的方法是在黑色背景下，以日光为光源，完全依靠手工及肉眼逐支进行检查。

  这种方法存在以下的不足：在普通20W的日光灯条件下往往靠经验进行判断，这样经常出现漏检误检情况，提高澄明度检查的准确度存在一定困难，而且耗时耗力。为提高生产效率，我建议采用上海胜华气雾机械有限公司研制生产的TJ-A型自动灯检机，配备有特殊卤素光源，并由光纤传导形成立体光幕，加之辅以低倍放大镜，使异物更易识别并大大提高了检测准确度，降低了劳动强度。采用TJ-A型灯检机具有如下的优势：首先大大降低了劳动强度，提高了检测效率及一次灯检合格率，其次，配备的特殊光学系统导致较高的识别准确度，最后，它还有适用范围广的特点。海王作为一家知名的制药企业，灯检在生产中是一倒非常重要的工序。海王本身资金方面有能力购买，而且未来发展的趋势势必会取代人工灯检，因此我认为海王应该趁早进行这项改革。

表1传统澄明度检查方法与TJ-A型灯检机的差异

3.2、安瓿灌封机使用的燃料改进

海王安瓿灌封机使用燃气燃烧火焰封口。燃气燃烧时有时需反复调节火焰,易造成安瓿焦头或结炭,而且燃气燃烧时还会产生微粒、散发异味,安全性也很差。近年,经查文献得知：采用氢氧发生器替代燃气和氧气,基本能克服上述现象。但应注意:一台氢氧发生器只能供一台灌封机使用。

3.3、人员净化流程改进

人是生产环境的主污染源之一,因此,控制进入洁净区的人数,减少生产区人员的运动频率是防止污染的重要措施。人员的净化用室,应包括雨具存放、换鞋、管理、存外衣、更洁净工作服等用房,此外,根据需要设置盥洗室、淋浴室、厕所、休息室等生活用室以及气闸室、空气吹淋室、工作服洗涤、干燥、整理等用室、其生活用室的占有面积一般按洁净压人数、平均2-4m2计算。海王的净化流程缺少盥洗室、淋浴室、厕所、休息室等生活用室以及气闸室、空气吹淋室，增加这些用室将会使得人员带来的污染指数大大减少。