在预灌封注射器的灌装生产过程中，压塞方式和注射器内空气残留量的大小绝非小事。而产品和胶塞类型也对压塞方式和注射器内空气残留量的大小有影响。此外，制药企业还不得不考虑空运方式、运输和储存过程中的温度变化以及预灌封注射器的终端灭菌。

图1　套管压塞

图2　真空压塞

压塞方式
常规的压塞方式是套管压塞。胶塞装入套管，套管伸入注射器后，用推杆把胶塞推出套筒。当推杆把胶塞推到位后，套管撤回。然后，推杆从注射器和和套管中退出来(见图1)。这种方法有两个主要特点：对胶塞具有较大的挤压，也会产生一定大小的空气残留量。对某些产品来说，需要减少或消除这一空气残留量。套管压塞方式存在非常明显的问题：密封线会变形，而且由于必须挤压而可能损坏胶塞。胶塞在穿越套管时也会产生很大的摩擦，还会增加颗粒产生的风险。但目前这种通过套管对胶塞产生很大挤压的压塞方式仍然在使用。
对于不允许有气泡的高粘度产品，基于上述问题的考虑，高宁格公司（Groninger）开发出一种无需使用套管的真空压塞方法（见图2）。对于不允许对胶塞产生挤压的场合（现代剂型中比较普遍采用涂层胶塞），或要求尽量减少空气残留量的情况下，采用真空压塞方式是一种理想的方法。传统的做法是将胶塞装入一个“蜂巢”中。“蜂巢”的底部是敞口的，放置在注射器上。对注射器抽真空，然后用一个推杆将胶塞向下推动很短的距离使之进入针筒内。给蜂巢加压，大气压力会推动胶塞向下移动，直至达到力学平衡。这些力包括：大气压力、胶塞与玻璃之间的摩擦力、残存气体的支撑力。现代高速生产线的上胶塞方式与振荡系统将胶塞放入的方式一样，只是不再需要“蜂巢”了。这降低了费用并增加了潜在供应商的数量。高宁格公司的系统采用一个可以调节的推杆辅助胶塞找到最佳位置（注射器内部和外部没有压差存在）。

空气残留量
仔细研究可以看到，理论上生产预灌封注射器时不可能做到无气泡，因为即使在最低的真空下也仍然会有一些空气分子留在注射器内。如果使用最佳的工艺条件，则可能会使气泡小到肉眼看不到的地步。残存气泡的大小主要取决于操作时注射器内的真空度和灌装液位。溶解的气体量是可以忽略的，举例来说，采用传统的真空压塞方式：在一支1ml （长）的注射器内灌装0.75ml的水性产品，并在 100mbar的压力下压塞，则会产生直径为 2mm 的气泡（基于1000mbar的压力）。 由于气体在产品中溶解，气泡的体积可以减少大约10%。
一般来说，低真空、小摩擦、高灌装液位、高气体溶解性以及推杆的使用都会使注射器内的残存气体空间缩小。 如此看来，似乎使用高真空的真空压塞方式（如1mbar或2mbar）就可以解决残留气泡问题，但问题远没有那么简单。因为压力降低同时会降低液体的沸点，这一点很重要。10mbar下水的沸点为9℃，产品沸腾是非常危险的，因为这会增加压塞装置被污染的机会，而且产品也可能会喷溅到注射器与胶塞的外缘。这表明低压下产品的沸点就是操作真空的限度，醇类产品的情况则更糟糕，一般来说注射器内的压力须明显高于产品的蒸汽压。
一些高粘度产品（如透明质酸）则允许更低的压力，这样最终残存的空气量也会缩小。上世纪90年代初已经可以做到无气泡处理了。在一些特殊的场合，如悬浮液或乳液的疫苗，他们在使用前需要进行混合，因为这些产品在储存过程中会出现分层现象，而气泡的存在有利于改善通过晃动产品而达到产品混合的效果。另外，保留一定的残存气体也有利于热灭菌、适应航空运输时的压力和温度变化。
灌装压塞后对产品进行热灭菌或者对产品进行航空运输时，要避免胶塞发生位移。热灭菌需要有气泡存在，即使蒸汽灭菌柜存在背压的情况下也是如此，当流体（=产品）热膨胀产生的力高于背压时，胶塞会产生位移。由于气泡具有可压缩性，而且会补偿产品所产生的膨胀力，灭菌柜中的背压足够将胶塞滞留在原来位置，因为注射器内部与外部的最大压差产生的力低于胶塞的挣脱力（通常为2N），将胶塞滞留在原位的气泡大小取决于温差、灌装量、膨胀系数、胶塞直径以及胶塞与玻璃之间的摩擦力，通过计算可以得出避免胶塞产生位移的气泡最小尺寸。
航空运输的影响是一个经常讨论的问题。飞机货运区的最低温度大约为 10℃，压力为700mbar以上。对温差引起体积变化的计算结果表明它远远低于需要考虑的程度，仅仅10℃的温差所产生的热膨胀不会引起胶塞位置的移动。而压差问题属于潜在风险，产品本身产生的力是可以忽略的，但是空气残留量会产生足够的力量导致胶塞产生位移。根据挣脱力和胶塞规格，空气热膨胀的临界值正好等于克服胶塞移动所需的力。直径小则产生的力也小，因此较粗的注射器或较低的挣脱力会增加胶塞产生位移的风险，建议留出较小的残留气体量，以减少胶塞可能的位移。使用诸如防止脱落的特殊装置可以阻止胶塞的移动。

胶塞种类
标准胶塞是溴丁基或氯丁基的，一般用于没有特殊要求的常规场合。如果产品与胶塞存在反应或者在需要尽量减少游离硅油的情况下，就需要使用特殊的部分或全部PTFE涂层胶塞，甚至PTFE胶塞（特别是塑料注射器）。胶塞的选择非常重要，也极大地影响压塞方法的选择，选择胶塞时需要考虑以下几个因素：
■　胶塞的价格；
■　产品与胶塞之间的相互作用；
■　减少游离硅油量（根据涂层的种类，可能会减少游离硅的数量并且会降低挤压效应）；
■　在压塞过程中会产生颗粒的风险；
■　不损坏涂层或出现外观缺陷（“皱褶”）情况下，胶塞的可压缩性。
标准胶塞价格最低，但其稳定性不如PTFE。涂层胶塞接触面具有较少的游离硅。如果预灌封注射器必须减少游离硅油或者需改善阻隔条件时往往选择涂层胶塞。
套管压塞对胶塞可压缩性的要求很高。根据使用的胶塞和直径不同，体积压缩量在42%（0.5ml注射器）和29%（20ml注射器）之间。采用高宁格的真空压塞方法，该数值可降低很多，压缩量绝不超过胶塞在注射器内的压缩值，仅仅在9%（0.5ml注射器）与2%（20ml注射器）之间（见表1）。

对压塞套管的优化有助于将这种风险降至最低。然而，如果留意的话，会很清楚地看到通过涂层的方式来改善降低滑动力并不影响压缩率。增加套管内径则会受限于压塞金属套管和注射器内壁之间的间隙以及保持处理蜂巢盒时所需要的稳定性。所以借此来降低压缩率的方法非常有限。对于 0.5ml注射器来说已经是最优化了，只有在更宽的系统中才可能达到15%。
另外，褶皱也是一个主要的问题。任何涂层胶塞的用户需要仔细评价是否可以接受外观缺陷或胶塞和产品之间阻隔效果的降低。
试验表明，涂层胶塞更脆一些，如果不仔细调节，胶塞在压入套管时便可能会损坏。高宁格真空压塞方式对胶塞的处理非常柔和，消除了胶塞破坏的风险。

压塞方式的比较
套管压塞：
■　是一种广为人知的方法，用于将各种类型的胶塞或其他弹性密封塞压入到注射器；
■　生产线的生成效率高；
■　对于任何压缩性不好或具有敏感性表面的材料或涂层来说，需进行仔细评价。
真空压塞：
■　是一种先进的压塞方法，对胶塞或其他弹性材料密封塞压塞的不良影响小；
■　不会或几乎不会影响到生产线的运行；
■　灵活性很高，几乎可用于任何产品，任何形状/材料/涂层的胶塞。

小结
对预灌封注射器进行压塞并不像看起来那么简单，需要系统性地考虑诸如直径、滑动力、涂层、胶塞配方和产品等因素。而对热灭菌和航空运输等终端处理，也都需要独特的最佳解决方案。高宁格公司在该领域拥有20多年的经验，有能力也非常愿意帮您选择最合适的设备，开发出适合您的最佳方案。