法例规定用于药品生产的厂房须要按药品生产质量管理规范(GMP)的要求进行确认。确认现已成为产品质量保证系统中不可缺少的一部分。但是对于如何具体地进行确认 , 尤其是关于一个新的综合项目在规划和工程建设阶段的确认活动，仍然存在很多盲点。此外 , 对现有厂房的确认和验证进行优化也是一项极具挑战性的工作 , 特别是当生产企业特别关注如何降低成本这一问题时。

作者首先介绍了有关验证和确认的 GMP 法规及一些重要的定义和概念；然后对 DQ ﹑ IQ ﹑ OQ ﹑ PQ ﹑校验和维修的内容进行了较详细的介绍；同时，对确认的检查测试项目进行了列表总结 , 并列举了具体的实例。文章特别对新建车间及其设施设备的施工过程中的综合性确认进行了重点阐述。最后，文章对现有厂房的确认也作了简短的介绍。

　　关键词 GMP﹑FDA﹑验证﹑确认﹑风险分析﹑用户要求标准(URS)﹑DQ﹑IQ﹑OQ﹑PQ﹑校验﹑维修

　　1 、导言   

　　验证是药品质量管理规范(GMP)的重要组成部分和产品质量保证的重要措施。近年来 , 验证不仅对成品药生产者 , 而且也对原料药生产者都变得越来越重要。现在人们已经普遍接受已有的适用于原料药生产的设施设备确认和工艺方法验证的法规 1，2，3,新的、用于更广范围的 GMP 法规和指南正不断出现 4 ， 5 。特别是当今在世界范围内获得认可及有效的 ICHQ 7a 指南，明确地指明了验证和确认的具体内容并强调了其重要性。目前大量的专家小组已就该题目 , 制定和发表了很多有关的指南和文献。特别需要强调的是 “药物检查合作计划(PIC/S)” 的专家小组首次详细地制订出验证和确认的工作指南 6 。原料药委员会(APIC)是欧洲化学工业委员会(CEFIC)的专业小组 , 该小组也发布了很多有关确认和验证 , 尤其是在优良文档管理方面 7 的建议性指南。

   对于美国市场的本土生产及进口药品而言 , 验证是获取市场准入的基本前提 , 是美国食品与药品管理局(FDA)对生产企业进行检查的重点。在规定实施验证的初期 ,FDA 还没有强制性地规定原料药生产者必须即时完成所有已有的设施设备和工艺及其他程序的验证。但是它要求企业必需有适当的验证概念及完成验证的时间计划 8 。然而，今天的情况已变得完全不一样 , 现有的设施设备和有关的工艺、清洁及分析方法几乎无一例外地要求进行确认和验证，并且必须提供相应的文件证据。在对原料药生产者进行检查时 , 验证和确认往往是检查的重点。

   在欧洲，原料药生产情况的变化也很大。在由欧洲化学工业委员会(CEFIC)和欧洲制药工业协会(EFPIA)共同制定的有关原料药生产的 GMP 指南中 , 验证第一次被列为重点。该指南起初被考虑用作将来的原料药生产法令和欧盟检查的基础性文件 9 , 但后来却被用作现在公认的 ICHQ 7a 指南 5 的基础。验证的意义在欧洲 GMP 指南附件 15 10 中也有明确的阐述。作为对基本 GMP 法规的补充 , 该附件早已于 2001 年 9 月起生效。它是由 PIC/S 原来的 PR1/99-1 文件(即现在的 PI006-2)演变而来的。对原料药生产者来说 , 验证的责任和必要性已在欧盟指令 2004/27/EC 11 内进行了规定。该指令明确规定自 2005 年 10 月起，成品药生产者只能使用按照 ICHQ 7a 指南生产的，进行了确认和验证并能提供书面证据的生产商生产的原料药。该规定肯定也会出现在德国将来的成品药和原料药的生产条例(AMWHV)中。

　　2. 基本概念和定义

　　在对确认进行详细的阐述之前 , 有必要先对下列的一些重要概念进行定义并对它们的区别??为 12 : “建立可高度保证某一生产工艺能稳定地生产出符合预定标准和质量属性的产品的书面证据”。这表明 FDA 非常重视书面证据，它是验证的一个重要特征。验证必须有计划和协调性 , 即验证要有一个总体计划 13 。

　　一般认为验证主要是针对程序(如生产工艺 , 清洁方法等), 而确认主要是针对设施设备(如仪器仪表 , 辅助设施 , 厂房等), 但它们又经常被统称为验证。确认可分为设计确认(DQ)﹑安装确认(IQ)﹑运行确认(OQ)和性能确认(PQ)。

　　IQ 和 OQ 的执行类似于有完整文件记录的技术性测试验收；而 PQ 则需要按每套设施设备及其相关工艺程序制定个别的确认方案。 PQ 的检查项目举例：温度分布(如 : 在高压灭菌器内部),搅拌斧反应器的输入功率及物料分布状态等。它要求必须对设施设备和工艺方法有充分的了解。而进行 PQ 的同时 , 应开始进行工艺验证。工艺验证的目的是证明有关工艺能够连续一致地达到预期的结果。有时由于目的和观念上的差异，对 OQ 、 PQ 和 PV(工艺验证)往往有不同的划分。其实 , 确认活动的名称并不重要，重要的是企业要对其有一套统一的规定，以确保所有必需的确认活动都能包括在内。

　　根据产品首次投放市场的时间(进行验证之后﹑期间或之前), 验证可分为前验证﹑同步验证和回顾性验证。 FDA 的新规定要求一律进行前验证。

　　3. 新设施设备的确认

　　FDA 较早时要求原料药生产者需从工艺过程中的某一点起完全符合 GMP 的要求。在这一步工艺步骤 14 ：
“大宗药用化学品的基本分子结构已形成且能被识别和定量”或者
“可能对药品的纯度、药效或分子形式造成不利影响的污染物、杂质或其它物质首次被识别出来，并需要采取相应的措施将其除去”或者
“由于药理或其它原因，需要分离同一分子的不同形式的混合物以获取所需的形式 , 如分离外消旋混合物”。

　　这就是术语所谓的“关键中间体”。 GMP 起始点在目前已被 FDA 接受的 ICHQ 7a 指南中被称作一个工艺步骤。在该工艺步骤中 , “原料药的起始物料”被引入。其定义如下 15 ：
　　“…用于原料药的生产，能构成原料药分子结构的重要部分的原料，中间体或原料药…原料药起始物料通常有明确的化学特性和分子结构”。

　　尽管对 GMP 起始点有不同的定义，但两者都要求至少从该工艺步骤起必须对所有重要的工艺步骤进行验证，并对所有相关的设施设备进行确认。关于设施设备的确认， FDA 的规定如下： 16
“…确定用于工艺中的设备和辅助设施能够连续一致地在预设的限定值及误差范围内运行。 …设施设备需通过评价和测试来证明其能够在符合工艺要求的操作范围内稳定地运行。这阶段的验证包括设施设备的设计审查；确立校验，维护和调整的要求；识别出可能影响生产工艺和产品质量的关键的设备功能。…建立设备校验，维护，监控和控制的书面程序。”

　　新项目一启动，相关的确认活动就应马上开始进行 17 。除了任命项目负责人外，还应同时任命验证和确认负责人 , 这主要应包括与产品有关的负责人(如：生产经理，车间经理等)和质量部。建议成立由不同专业人员组成的验证小组(特别对大型综合项目)。验证小组和项目小组可以是同一组人员。同时 , 验证概念、主要负责人和项目实施计划都应以书面形式在验证总计划或类似的文件中进行说明。另外，验证范围、从哪一步工艺步骤起必须遵守有关的 GMP 要求、哪些设施设备属于 GMP 范畴等也必须在有关文件里界定。

　　在对项目进行组织安排和任务分工之前，通常先要对项目做详细的研究。在多数情况下，是通过风险分析来进行的。自 2001 年 7 月起生效的欧盟 GMP 附件 15 第一次对风险评估做了正式的要求，而在这之前欧盟并没有对其做强制性要求。 FDA 的“ 21 世纪的药品 cGMP ”也很重视建立在风险分析基础上的方法 18 。新颁布的 ICHQ9 “风险管理指南” 19 也对风险管理做了指导。需要指出的是，风险管理已不再是一个一次性的过程，而是一个涉及到多个步骤和不同深度的过程。在大多数情况下，进行风险分析前需要先做一个风险分类。这样，与质量无关的设备和系统可以被提前筛除而无需做进一步考虑。接下来是被认为是??对生产工艺中的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计评审将每一工程系统的风险放大并进行分析，以便及早发现可能影响产品质量的风险。

　　风险分析除了能帮助确定用户要求标准(URS)的具体内容外，还有助于识别需要确认的设施设备。设施设备的种类和数量可以一览表的形式列出，以便验证小组对确认的类型、范围和优先次序进行评估。详细的确认和校验活动表也可以根据上述的一览表制定。该活动表是设施设备确认工作的一部分，同时，它也可用于确认费用的估算和项目的跟踪。

   在制定工程项目的具体计划时，必须考虑工程技术方面的要求，也须兼顾 GMP 的规定。为了避免在项目早期便出现错误，下面首先阐述一下设计确认。

　　3.1 设计确认

设计确认(表 3.1)是建立能证实在设施设备(包括厂房和辅助系统)的设计过程中，已审查和确认其设计对所有与产品质量有关的规定和要求作了适当的考虑，并将其体现在相关的设施设备的图表(施工图、管线仪表图等)中的书面证明。在进行设计确认时 , 除了要检查设施设备所用的材质、接触面特征、尺寸大小、功能性能外，也需要检查已形成的技术文件(如 :P&ID ，施工图等)是否考虑到用户要求标准( URS)及 GMP 的要求。同时，也应检查生产商或供应商在”回复文件”中列出的技术标准和检查项目范围(包括有关的证书)是否符合双方协议和 URS 的要求。这包括协议由生产商或供应商提供的测试文件(指进行工厂验收试验(FAT)需准备的文件)的种类及其详细内容 , 以及怎样处理测试的原始数据(如 : 须签名及写上日期，并附在方案中)。在最简单的情况下，设计确认可以通过提供已检查过的工程图表和文件(如：施工图、管线仪表图、订单要求等)来证明。

　　表 3.1

　　FDA 的 cGMP 通常对技术标准不做详细的规定。例外的是 FDA 对纯化水系统 20 ﹑用于处理特殊物质（青霉素、类固醇等）的受隔离设备和空调净化系统、以及用于产品的敞开操作的设备（如： HEPA 过滤器，包括对其验证）进行了具体的规定。然而，不管 FDA 是否有规定，购置设备的一条最基本的原则就是要符合预定的要求和标准，以及能确保避免交叉污染 21 。以书面形式在用户要求标准(URS)中确定有关的要求和标准也同样重要，如向供应商说明所有可能造成交叉污染的途径（如：敞开操作的工艺步骤、能源供给、空调净化系统等）。如果已确定了有关要求和标准，则应根据 PIC/S 的 PI006-2 的建议在项目计划阶段便采用变更控制程序。这样可以保证在确定了有关要求和标准后发生的变更对产品质量可能造成的影响得到评估。

　　在接下来的项目执行阶段，必须保证设施设备的供货、安装及连接的正确性。这属于下面讨论的安装确认的范畴。

　　3.2 安装确认

   安装确认是建立能证实关键的设施设备和系统是按照预定的标准﹑要求和有关的法规供货和安装的书面证明。进行安装确认时 , 首先要检查所有必需及相关的文件（操作说明书﹑备件表﹑测试证书等）是否存在和完整。这包括检查到货与采购合同上的供货范围是否相符和齐全（检查是否有相关??。在一般情况下，这些检查可以在来货验收时进行。已检查及签名的送货单、装箱单以及出厂合格证等都是确认的重要原始文件。如适用（如：复杂和贵重的仪器设备） , 有时还需要到生产商或供应商的生产现场检查及正式批准该设备的送货，这同样是确认的组成部分。因此 , 必须预先与设备生产商就测试的种类﹑范围﹑时间及其文件要求达成书面协议（如：可在有关采购文件中注明）。如果生产商测试的有效性可能因为设备的运输或重新连接而受到影响 , 则必须对该设备进行现场验收试验 (Site Acceptance Test, SAT)并做好相关的文件记录。判断设施设备的安装和连接是否正确通常可借助相关的图纸（如：管线仪表图﹑施工图等），并要签名加以证实。渗漏检查属于安装确认的范畴。但是在实际执行过程中，渗漏检查经常是在运行确认过程中以水在设备内运行作检查。安装确认的最后一项工作是对设备的整体安装情况进行评价以及按 GMP 规范内的规定和要求，检查设备须维修和清洁的部位是否容易接近。安装确认是否成功很大程度上取决于有否以书面形式具体详细地确定和描述对供应商和承包商的要求。

　　　　表 3.2

　　为了能够对所有确认结果做一个最终评价 , 有必要统一确认方案的格式。该方案格式应包括一个所有确认项目的清单。最后 , 确认的评价结果也应采用统一的报告格式。

　　安装确认完成后 , 接下来要进行的是运行确认。

　　3.3 运行确认

　　运行确认(表 3.3)是建立用以证实关键的设施设备和系统能够按照标准和要求在整个预定的范围内运行的书面证明。需要检查的项目有：设备的手动及机械制动部分﹑开关控制﹑程序转换控制﹑安全装置﹑参数显示和记录装置等。另外，如果一些项目（如：最大转速、转向、或功率输出等）在 FAT ﹑ SAT 或其他检查时已做过，在运行确认时，可以将这些结果直接附在确认报告中；如果没有，则需要在运行确认时检查这些项目。所有复杂设备的运行确认一般由设备生产厂家执行 , 它是产品购买的一部分。

　　运行确认的执行需要一个详细的确认方案 , 且实际检测得到的数值需与理论值进行比较。确认方案通常经验证小组的专家们讨论及同意后 , 再由有关负责人和质量部批准执行。如果某些测试由设备生产商执行 , 则设备生产商必须提供包括有关测试?　与产品质量有关的计量、显示和记录装置的运行确认可以在校验该装置时进行而不需单独地进行。此外 , 如果设备的一些组合功能(如：控制电路)的运行状况能够从设备的整体功能测试中判断的话，也没有必要对这些功能逐个进行测试。

　　所有在草拟阶段 , 与操作有关的文件(特别是操作和清洁规程)都应在运行确认时检查核实 , 即检查其实用性并在必要时做修改。