2. 导言
PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：
验证方案
安装和操作确认
非无菌工艺验证
清洗验证
本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。

2.1 本文件的目的
2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
2.1.2 本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。

2.2 范围
2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。
2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。
2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。
2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。

2.3 确认和验证的目的
确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：
2.3.1 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, Design Qualification).
2.3.2 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).
2.3.3 厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。这就是操作确认(OQ, Operational Qualification).
2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performacne Qualification)

2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常会包括设备确认(equipment qualification), 安装确认和操作确证，以及工艺验证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。

2.5 何时进行确认和验证


2.5.1 厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。
2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。
2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和进行生产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。
2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。

2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。
2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。
2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明确认和验证项目中的关键因素。
2.5.8 应当要以高标准来严格要求工作安排的制定。

2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。
2.5.10 有很多种方面来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。
2.5.11 确认和验证工作会牵涉到供应商，合作者以及顾问的专业知识。 在这种情况下，合同提供者有责任确保根据所需的质量要求进行了项目控制和文件化。
2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。

2.6 变更控制
2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统进行后续验证。
2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件呀验证方案。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。

2.7 确认和验证的职责
2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。
“确保适当的验证工作得已完成。”

2.7.2 GMP指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。

2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当要成为验证项目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的进程进行监控的关键作用。
2.7.4 建议公司对验证计划进行积极地协调和管理。为达到这个目的，验证团队经常要明确各个团队成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因达要为工作的开展提供必要的资源。

3. 确认和验证之间的关系
设计确认 - 安装确认 - 操作确认 - 工艺验证(性能确认) - 变更控制

4. 验证方案
4.1. 基本原则
4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作程序和管理程序来开展所有的工作。此外，验证还有如下特征：
多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA验证专家等。

严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常这些研究是在将新的工艺带进常规操作之前的最后一个阶段进行的。
成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要时间，专业人员和昂贵的技术。
4.1.2 上述这些因素需要有一个经过组织的结构化的方法，验证方案(Validation Master Plan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。

4.2 目的
4.2.1 验证方案(VMP)应当要对整个验证操作，组织结构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是所有验证项目的列表和时间安排。
4.2.2 验证方案(VMP)有助于管理层：
- 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金，以及去
- 理解验证的必要性。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

4.3 定义
4.3.1 验证方案(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。

4.4 范围
4.4.1 验证方案(VMP)应当要包括所有和技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和过程控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。
4.4.2 它包括：前瞻性验证，现行验证，回顾性验证以及再验证。
4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证方案(VMP)。(在这种情况下，验证方案(VMP)应当是整个项目管理的一部分。

4.5 格式和内容
4.5.1 验证方案(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证方案(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证具体方案/报告等。
验证方案(VMP)应当要经过管理部门批准。

4.5.2 一个验证方案(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。
导言
4.5.2.1 公司的验证方针，验证方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。
所有验证活动的组织结构

4.5.2.1 如下工作的人员职责
- 验证方案(VMP)
- 每个验证项目的具体方案
- 验证工作
- 报告和文件的编写和控制
- 验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准
- 引用和评审的跟踪系统
- 验证所需的培训。

工厂/工艺/产品描述

4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要包括验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明

注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。
特殊工艺考虑

4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。

需验证产品/工艺/系统的列表

4.5.2.5 验证计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：
验证计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。
验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和现行验证。
再验证活动
实际状态和将来的安排。

关键合格标准
4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。
文件格式
4.5.2.7 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。
所需的标准操作规程(SOP)
4.5.2.8 列出所有相关的SOP

规划和时间安排
4.5.2.9 验证安排(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。

变更控制
4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。

5.1 原则
药品生产过程中所用到设备的安装确认和操作确认的建议
5.1.1 安装确认和操作确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统得到了正确地应用且将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。

5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和操作确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新系统，更新系统或子系统的安装和操作。
5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。

5.1.4 基本原则如下：
(a) 设备的安装应当要符合安装设计(Installation Plan),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。
(b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP系统的一部分。
(c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。
(d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。

5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和QA的人员，经过验证委员会或QA的批准后，能积极地参与到验证中来。

5.2 安装确认 (IQ) - 概述
5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。需根据工程设计图，管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，服务和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。
5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求，并对这些工作形成文件。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。

5.3 安装确认 - 必备项
设备的安装
5.3.1 无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。这个规划是根据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。
5.3.2 在设计阶段的后期，应当要标明进行必要的校验所需的车间和设备。

校准要求
5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。
(b) 对操作确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。
(c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。
(d) 将来设备使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。

供应商的核查
5.3.4 对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。

用户的核查
5.3.5 安装确认(IQ)需要根据设备供应商的质量标准的用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备(或工厂)是安照现行已批准的设备图进行安装的。
5.3.6 要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。

安装确认 (IQ)
5.3.7 在安装确认阶段，公司应当要将安装设备的预防性维护要求整理成文件。在这个阶段，应当要将新设备和预防性维护要求添加到制药企业的预防性维护计划中去。应当要根据设备供应商规格和操作规程草拟设备的清洗要求，包括消毒要求。经过操作确认(OQ)的观察和性能确认(PQ)阶段的的确认之后，应将草拟的设备清洗要求正式确定。

5.4 操作确认 (OQ) - 概述
5.4.1 操作确认是项调整技术功能的工作，通常被称之为试运行(commissioning)。 进行设备或系统操作的关键变量的研究，确定系统或子系统操作的关键性质。所用的检测设备在使用前都应进行标识和校验。批准和执行检测方法，并对检测结果进收集和评估。
5.4.2 在这个阶段，确保所有操作的检测结果符合预定的合格标准是很重要的。

5.4.3 在操作确认阶段，期望生产厂家能草拟出设备和维护计划，清洗活动，维护要求和校验计划的标准操作规程。
5.4.4 应当要有切实可行的变更控制程序在运行，涵盖整个项目的所有过过程，从预规划阶段到最终的工艺验证合格。

5.5 操作确认(OQ) - 必备项
5.5.1 应当按照已批准的方案进行操作确认。在操作确认阶段应当要确认设备或工厂的关键变量。操作确认计划应当要确定这些内容：需对关键变量进行哪些研究，这些研究的先后顺序，要用到的测量设备，所要符合的合格标准。关键变量的研究应当要包括细节和检测及设备是如何工作的。

5.5.2 如果可行的话，在进行操作确认时应当要采用模拟产品。关键变量的研究应当要包括一系列条件，包括操作的上下限和环境，通常被称之为“最坏情况”条件。这些条件不能总是导致产品不合格或工艺失败。

5.5.3 成功完成操作确认之后应当可以确定设备的操作规程和操作者指南。这些资料是对操作者进行培训的的基础，使操作者能成功的操作设备。
5.5.4 安装阶段所起草的清洗程序，在成功完成操作确认之后，也定当得以确定，成为正式的SOP。如果可行的话，这些SOP都应当得到验证，作为性能确认(PQ)的阶段的一部分工作。

5.5.5 在成功完成安装确认和操作确认工作之后，设备就可以准许正式进入下一个阶段的验证工作中去了(工艺验证)。在准许之前，应当要完成校准，清洗，预防性维护和操作者培训要求。准许时应当要有安装确认和操作确认的书面批准件。

5.6 再确认
5.6.1 只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了合格的评审和批准之后，才能进行设备的改进和重新摆放。评审程序应当要考虑设备的再确认。对于细小变更或对最终产品或过程中产品质量没有直接影响的变更，应当通过预防性维护程序的文件体系进行处理。

5.7 已有(使用中)设备的确认
5.7.1 当不可能对已有设备进行具体的安确认的话，也应当要有资料支持和确证操作参数和设备关键变量的限度范围。此外，应当要书面的设备校准，清洗，预防性维护，操作规程和操作者培训程序，并要有相应的SOP。

6. 非无菌工艺验证
6.1 基本原则
工艺验证是确保工艺(在指定的设计参数范围内)有能力持续地，可靠地生产出符合所需质量的产品(仅供参考，不当之处，还请原谅，敬请指正)的一种方法，也是书面证明性资料的一种方法。这些建议中所概述的的要求和基本原则适用于非无菌剂型的生产和包装。包括新工艺的初验证，更新工艺的后续验证和再验证。

6.2 基本要求
6.2.1 任一生产工艺或包装工艺都会涉及一系列可能会影响产品质量的因素。在产品的开发阶段确定这些因素会有助于工艺优化研究。在完成了开发和优化之后，工艺验证提供了结构化的方式对那些会影响最终产品质量的因素进行了系统评估。
6.2.2 通常希望在商业批生产之前就完成工艺验证(前瞻性验证)。如果不能实现的话，则需要对在日常生产中对工艺进行验证(现行验证)。已经生产了一定时间的工艺也是需要验证的。(回顾性验证)

6.2.3 从理论上说，任一工艺只需进行一次验证。但实际上工艺很难保持不变。比如说，组分发生了变化(原辅料和包装材料)，设备发生了更改，工艺环境不能保持和初验证时的一样。所以定期进行重验证是必要的。
6.2.4 需明确确定公司的工艺验证策略和方法。

6.3 回顾性验证
6.3.1 在产品开发阶段需将生产工艺需将各个步骤分开。对于每个步骤，都应当要更据实际经验和理论来确定可能会影响最终产品质量的关键因素和参数。
6.3.2 需设计一系列的实验来确定这些因素的的关键性。在这个过程中，需要生产人员，QC/QA，工程人员参与进来，有时候还需要开发部门人员的参与。这些实验可能需要对某个因素进行挑战，以确定工艺的耐用性。这种挑战通常被称之为“最坏情况”运行。使用处于质量标准合格边缘的起始物质会指示出工艺持续生产出合格产品的能力。

6.3.3 每个实验都应当完全按照已批准的具体方案进行安排，并整理成文件。这个文件应当包括如下元素：
(a) 工艺描述，
(b) 设备简述，
(c) 所用设备(包括测量/记录设备)的详细描述，并要标明校验状态。
(d) 要监控的变量，
(e) 取样 - 何处，何时，如何和多少，
(f) 需监控的性能指标/属性，及其检测方法，
(g) 合格标准，
(h) 时间安排，
(i) 人员责任，
(j) 记录方法和结果评估的详述，包括统计分析。

6.3.4 所有的设备，生产环境和分析方法都应当要经过充分的验证, 安装确认/操作确认。所有参与验证工作的人员都要得到适当的培训。实际上，操作确认是可以采用实际产品批次的。这项工作也符合前瞻性验证的要求。但是这种验证方法不能被认为是标准规范。
6.3.5 只有在确定了关键工艺参数，设备设置，原料质量标准和环境参数之后，才可以准备批主文件(Master Batch Documentation)。

6.3.6 应当要用这个指定的生产工艺生产了好几批最终产品。理论上，工艺运行的次数和观察应当要足以建立变量的正常范围和趋势，并提供足够的资料用于评估。一般认为根据最终批准的参数进行生产的三个连续批号，能有合格的质量的话，就可以形成一个适当的工艺验证。实际上，这可能会需要相当的时间来积累这些数据。

6.3.7 最好是批量要和正常生产的批量大小要一致。有时候会遇到起始物质短缺的情况，这种情况下，在方案设计中应当要考虑批量减少的影响。一旦开始了正常生产，所有假设的正确性都应当要得到阐述。
6.3.8 在批生产过程中，每个阶段都应当要进行足够的检测。对最终产品和包装也要进行全面的检测。

6.3.9 被验证的批次，其相关的文件应当要很充分。在验证报告中应当要包括如下内容：
(a) 工艺描述 - 批文件/包装文件，包括关键步骤的详细描述，
(b) 概述从过程控制和最终检测中所获得的检测结果，需包括不合格的。当原始数据没有包括在其中时，应该要有其参引号，并标明其保管在何处。
(c) 对于所用做的方案之外的工作和偏差都应当记录在案，并对其进行解释。
(d) 对结果进行比较，并和期望值进行比较。
(e) 在完成了整改工作或重做工作之后，验证负责人应当要对验证工作给出一个合格/不合格的正式结论。

6.3.10 在完成了评审的基础上，需对日常生产中所需的过程控制和监控程序给出建议。这些会作为批生产或包装记录的一部分，或者写成标准操作规程(SOP)。还要说明限度，频次，及一旦出现了超出限度的情况，所要采取的措施。

6.3.11 如果验证批是要销售的话，则其生产的条件要完全符合GMP和制剂上市许可(如果可行的话)要求。在制剂上市许可中会标明所用的车间，该制剂上市许可将允许某一特定剂型的生产。如果合适的话，这些批次在放行之前需经过有资格人员的正式确认

6.4 现行验证

6.4.1 在有些情况下，在开始正常生产之前，不能完成验证项目。在这些情况下，是会事先知道这些制剂是要销售的。这些情况往往是工艺边转让给第三方合同生产者/装配者。

6.4.2 此外，有很多情况下，在正常生产中对工艺进行验证也是合适的。这些情况有，比如说，先前已验证制剂的剂量发生了改变，片剂形状发生了改变。

6.4.3 在这些情况下，重要的是所用的车间和设备在这之前要已经验证过且要由已授权人员给出要进行现行验证的决定。

6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性验证的要求是一样的，在方案中需指明过程控制检测项目和制剂的检测项目。在产品销售之前，需审阅批准完整的方案和报告。

6.5 回顾性验证

6.5.1 在许多公司，日常生产的很多工艺都没有进行过正式的工艺验证。

6.5.2 对这些工艺进行验证是可能的，通过历史资料提供必要的书面证据说明所用的工艺是可靠的。该类验证所涉及的步骤包括制订方案，实验结果审评报告，给出结论和建议。

6.5.3 这类验证只适用于完善的工艺，若最近对产品的组成，操作程序或设备进行了更改，则该类验证就不适用了。

6.5.4 这类验证所需的资料来源包括，批文件，工艺控制流程，维护日志，人员变更记录，工艺容量研究，制剂资料，还包括趋势卡和稳定性研究结果。

6.6 重验证

6.6.1 重验证提供了证据说明工艺和/或工艺环境的变化，无论是有意的或是无意的，都不会对工艺特点和产品质量产生负面影响。

6.6.2 重验证的的两大类型：

(a) 当发生了已知变更时进行重验证(包括将工艺转让给另一个公司，或从一个生产地点移到另一个生产地点)，

(b) 在一定的时间间隔进行阶段性重验证。

6.6.3 要有适当的系统来保证这两种情况下重验证的进行。文件要求和工艺初验证相同，在很多情况下所用的方案也是类似的。

6.6.4 需对工艺和工艺环境的变更进行定义，详述如下。

6.6.5 非无菌工艺的阶段性重验证的必要性要低于无菌工艺。如果是在传统设备上所行的标准工艺，类似于回顾性验证所需要的资料评审就可以足以确保工艺仍然是能得到控制的。此外，还需考虑如下这些：

(a) 配方，起始物质生产商所用的方法所发生的变更。

(b) 根据已建立的程序进行的设备校准。

(c) 根据程序进行的预防性维护。

(d) 最新的和所遵循的SOP。

(e) 仍然适用的清洗和卫生程序。

(f) 设备和仪器的计划外变更或维护。

6.7 变更控制

6.7.1 变更控制在任一质量保证体系中都是一个重要的因素。对于任何要对产品组分，工艺设备，工艺环境（地点），制备方法，检测方法进行的更改或其它任何可能会对产品质量或支持系统操作产生负面影响的变更，都因当要有书面的程序规定所要采取的措施。

6.7.2 所有的变更都应当要由生产部，QC/QA，R&D, 工程部和法规事务部的代表正式提出，整理成文件并认可。应对很有可能产生的影响（风险评估）进行评估，并讨论重验证的必要性和所需进行的程度。变更控制系统应确保所有变更都得到了很好的研究，文件化和批准。
6.7.3 根据变更了的工艺生产出来的产品，若负责人员对变更并不完全知情或没有进行充分考虑，是不能批准销售的。

6.7.4 需要重验证的变更如下：

(a) 原料的变更（物理性质，比如密度，粘性，粒径分布等，是会影响到工艺或产品的），

(b) 起始物质生产商的变更，

(c) 包装材料的变更（比如用塑料的换玻璃的），

(d) 工艺的变更（比如，搅拌时间，干燥温度），

(e) 设备的变更（如增加了自动检测系统）。类似设备的变更一般不需要进行重验证。

(f) 生产区域和支持系统发生的变更（如区域的重新安排，新的水处理方法）。

(g) 工艺转让到另一个地点

(h) 不期望的变更（如在自检或工艺趋势资料日常分析中所发现的）。

2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常除了验证工艺本身外，也会包括设备确认中的安装确认和运行确认。但在本文件中，这些术语是不能互换的。

7. 清洗验证
7.1 原则

7.1.1 其它的制剂或原料药，清洗剂，微生物或其它物料(如空气浮尘，灰尘，润滑剂，原料，中间体，辅剂等)都可能会污染制剂或原料药。在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产。为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的。

7.1.2 清洗程序应该要严格遵守慎重建立并验证过的实施方法。制剂生产和原料药生产在这方面的要求是一样的。无论如何，在生产工艺的设计和实施过程中，应当要尽量减少污染，使其降到合格水平。
7.1.3 清洗验证是一书面证据，说明一已批准的清洗程序能使设备适用于制剂或原料药的生产

7.1.4 清洗验证的目的再于确认清洗程序是可靠的，这要就可以将日常分析监测工作省略或减少到最少。

7.2 目的和范围
7.2.1 这些建议对清洗程序验证进行了叙述，清洗程序的目的在于去除和前一产品有关的污染物，清洗剂的残留及控制潜在的微生物污染物。
7.2.2 这些建议适用于制剂和原料药的生产。

7.3 总则
7.3.1 通常，只需对于接触设备表面的产品，其清洗程序是需要验证的。对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑。比如说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等)。

7.3.2 当切换成一销售产品的生产的话，其清洗程序要得到充分的验证。
7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和检测方法。

7.3.4 在对一清洗程序进行评估时，有几个问题是需说明的，比如：
- 在何点开始对设备或系统进行清洗？
- 表面清洗(Visually Clean)指的是什么？
- 是否需要对设备进行手工擦洗？
- 用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？
- 人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？
 最适合的溶剂或清洁剂是什么？
- 对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？
- 清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗？

7.3.5 类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进行验证的。可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后根据所选产品和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。再考虑相关合格标准的基础上，则单独开展“最坏情况”的验证研究。这类验证工作也被称之为“括号法”。
7.3.6 一清洗程序至少要成功应用于三个连续批号，才能说其是已经验证的。

.3.7 来自于不同供应商的原料可能会有不同的物理性质和杂质情况。因此在设计清洗程序时，要考虑到这些差异。
7.3.8 已验证清洗程序的变更控制是必要的。在下面这些情况下应当要考虑重验证：
(a) 设备，产品或工艺发生了更改
(b) 在一定时间间隔进行的阶段性重验证。

7.3.9 人工清洗应当要比现场清洗系统（CIP system)更多的进行重评估。
7.3.10 一般认为“Test until clean"是不可行的。这个概念涉及到清洗，取样和检测，并一直重复到残留量达到了合格限度。对于已有验证过清洗程序的系统或设备，则不需要“Test until clean".。“Test until clean"不能用来代替清洗程序验证。

7.3.11 当所涉及的产品是有毒的或高危的，则可用具有类似物理性质的产品来代替这些产品本身。

7.4 文件


7.4.1 需要有清洗验证方案，在其中会制订程序来说明如何进行清洗过程验证。它应当包括如下内容：
－　验证的目的，
－　进行和批准验证研究的责任，
－　所用设备的描述，
－　生产结束和清洗程序开始之间的间隔，

－连续进行的清洗循环的次数，
－　取样程序，并要说明采用该取样程序的理由，
－　明确确定取样点，
－　回收研究的研究资料，
－　分析方法及方法的检测限和定量限，
－　合格标准，包括设定限度的理由，
－　根据“括号法Bracketing”概念，该验证所适用的其它产品，工艺和设备，

7.4.2 清洗验证方案应当要由工厂管理层正式批准，这们才能确保管理层对方案中所确定工作所涉及的各方面是知情并接受的，如比说，人力资源。QA应当要参与方案的报告的批准。
7.4.3 要有最终的验证报告。验证报告要给清洗过程是否已得到成功验证的结论。要规定所用分析方法的限制（比如，在什么分析限度，清洁度是可测的。）该报告要经工厂管理层批准。
－　何时需要进行重验证。

7.4.4 清洗过程要写成相应的SOP。
7.4.5 对所做的清洗，要保留其记录，记录应当要包括如下内容：
－　所清洗的设备零件和区域，
－　进行清洗的人员，
－　进行清洗的时间，
－　定义了清洗过程的SOP，
－　先前在该设备上生产的产品。

7.4.6 清洗记录应当要由清洗操作者和负责生产的人签名，并由QA审核。

7.5　人员
7.5.1 应当要对负责日常清洗的操作工进行培训，使其懂得已验证清洗程序的应用。对于所开展过的培训都要有培训记录。
7.5.2 由于其固有的不确定性，对人工清洗程序进行验证是很困难的。因此，应定期检查参与人工清洗程序的员工。

7.6 设备
7.6.1 需仔细研究设备的配置，确定关键区域（这些很难清洗的地方），特别是应用了半自动或全自动CIP系统的大型系统。
7.6.2 对于难去除的产品（如，大型生产中的柏油状或粘性残留物），难清洗的设备（如，流化床干燥器用的包），或有高度安全风险的产品（如，有着高效生物制品），应当要使用专用设备。

7.7 微生物方面
7.7.1 对于适宜于微生物繁殖的环境(如：湿度，温度，缝隙和粗燥的表面)及储存时间都要进行考虑。目的在于防止过多的微生物污染

7.7.2 清洁程序的验证还应该包括时间段，设备在清洗前的储存条件及设备清洗和设备的一次使用之前的时间间隔。此举的目的在于确认日常清洗及设备的储存不会引起微生物的繁殖。

7.7.3 设备通常需要保存在干燥的环境中，且所处的环境不允许在清洗之后有水份的残留。

7.8 取样
7.8.1 应当要根据清洗验证方案进行取样。

7.8.2 有两种可行的取样方法，表面直接取样法(擦洗法)和间接取样法(使用冲洗溶液)。两种方法结合使用通常被认为是最理想的。特别是当表面直接取样会降低设备零件的可达性时。

A. 表面直接取样法
(i) 应当要确定取样所用物质和取样媒介的适用性。取样所用物质的选择会影响到准确恢复样品的能力。确保取样媒介和溶剂是适用的这一点是很重要的。

B. 冲洗取样
(i) 冲洗取样可以对较大的表面进行取样。此外，也可以对不易到达的区域和设备中平时不拆卸下来的部分进行评估。不过，需考虑污染物的溶解性。

(ii) 当冲洗样品用于清洗程序的验证时，需使用直接测量法来测量溶剂中的产品和污染物残留。

7.9 清洗剂


7.9.1 应当要对清洗程序去除清洗剂的能力进行评估。需规定清洗后清洗剂含量的合格限度。理想的是没有残留检出。在进行清洗程序验证时，还要考虑清洗剂分解的可能性

7.9.2 生产商应当要知晓清洗剂的成分。如果不知道它的成分的话，则应当要选择其它成分已知的清洗剂。也可以参考食品法规。生产商要确保清洗剂供应商能将清洗剂配方改变的信息通知他。

7.10 分析方法
7.10.1 在进行清洗验证之前，应当要验证所用的分析方法。

7.10.2 用于检测残留和污染物的分析方法应当要对待测物质有选择性，并要有良好的灵敏度，能检测出公司认为合格的清洁程度。

7.10.3 分析方法需和所用的取样方法结合起来，这样才能污染物是否能从设备表面回收，并表明回收的程序和回收的一致性。在根据样品结果得出任何结论之前这是很必要的。由于取样方法的不合理，也可能会导致结果阴性。

7.11 建立限度
7.11.1 制药企业应当要根据所使用的物料及它们的治疗剂量来选择产品的残留限度。这个限度应当是切合实际的，可达到的且经过确证的。

7.11.3 产品残留的累积量应当要符合指定的合格标准，比如说，如下这三个合格标准中再严格的一个：
(a) 不超过正常治疗量的0.1%。
(b) 在其它产品中的残留量，不超过10ppm。

(c) 在用清洗程序清洗之后的设备上不应再能有可见的残留。加样研究确定在何浓度下大部分活性成分是可见的

(d) 对于某些过敏性物质，青霉素，头孢菌素或类固醇和细胞毒素等，其限度应当要低于目前最好的分析方法的检测限。实际上，这意味着需要用专用车间来生产这些产品。

7.11.4 如果不能确保污染物在整个系统中是均匀分布的。则假设污染物残留能从设备表面均匀的去除是不对的，也不能假设污染物仅存在于第一批中。

7.11.5 在确立残留限度时，仅仅考虑主要的反应物是不够的，因为化学变异产物（降解物质）可能更难去除。

8.　术语表
本文件中所用到的确认和验证相关术语，若在现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释，如下

变更控制
变更控制为一正式系统，各相关部门的指定人员根据该系统对拟进行的和已进行的可能会影响到验证状态的变更进行评估。其目的在于确定是否需要采取措施确保系统处在一验证过的状态。

变更管理
变更管理为一正式性略低于变更控制的方法，一般被用于项目的最初规划和设计阶段。（在复杂项目的设计阶段，很多公司选择直接采用变更控制系统。其优点在于有正式性，更准确的记录和文件及强的可追溯性和可靠性。

试运行
试运行是个工程术语，它包括将一系统或子系统移至一将应用于药品生产的地点所涉及的方方面面。试运行涉及安装确认（IQ）和运行确认（OQ）的所有基本要求。

现行验证
对销售批次的正常生产进行的验证。

关键变量研究
关键变量研究旨在测量合格操作设备或车间的关键变量（参数），并确保它们的运行都在控制的限度内。这些变量有，压力，温度，流速，时间等。

安装确认（IQ）
安装确认是进行一系列测试，并将这些测试记录在案，以确保生产中所用的设备（比如，机器，测量设备等）是适用的，安装正确的，且能根据所确立的标准运行。

检测限
被分析物在样品中能被检出但不需要对其进行准确定量的最低量。通常，检测限是限度实验的一个参数。

定量限
在所述实验条件下，在指定的精密度和准确度下，被分析物在样品中能被定量分析的最低量。

运行确认（OQ）
运行确认为一书面确认，它确认了该系统或子系统在整个所预期的操作范围内能很好地运行。

工艺验证
工艺验证为一书面确认,它确认了整个系统在其正常的操作环境下能正常地运行。（有时也用性能确认（PQ）这个术语）。