2010年新修订的《药品生产质量管理规范》（GMP）中，“确认与验证”位列第七章，刚好位于GMP全文的中间位置。毫不夸张地说，“确认与验证”环节在GMP中起着承上启下的作用。

GMP书写的框架结构体现了GMP的基本原则：药品生产质量管理的机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品等要素，都只有在通过“确认与验证”之后，才能谈得上各方面的后续管理，如文件管理、生产管理、质量控制与质量保证等。

就原料药生产过程的“确认与验证”环节，笔者以下将谈一些在实操中得到的体会。

结合质量风险管理

验证可划分为两类：第一类是事先已经确定好工作流程，通过验证来确认工作流程是否能够满足既定的可接受限度的要求，比如无菌更衣的操作过程，预先制定好更衣操作的顺序，然后通过验证来确认更衣后的无菌检测是否能够达到要求。这一类验证本身就是一个过程的确认，即确认型的验证。第二类是对某一过程先有大概的了解和基础理论作为支撑，但并不能确定具体的操作参数，比如无菌药品生产过程中是否可以抽真空、是否可以那么长时间高温灭菌处理、是否能够彻底杀灭细菌等，这种类型的验证与较多的参数确定和具体操作过程的制定存在关系，是一种带有开发、探索性质的验证，即探索型的验证。

GMP第138条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。这一条款明确地把质量风险管理和“确认与验证”结合起来。

GMP要求药品生产的整个过程都应该进行质量风险管理，那么，药品生命周期全过程的质量风险管理是怎样的？从图2可一窥大致。在产品注册的过程中，需要对体现产品全过程（含研发、药品生产、控制及产品放行、贮存、发运）风险进行充分的识别及制定控制措施。相应的，在药品生产直至产品发运使用的产品实现过程中，需要贯彻质量风险管理的具体措施及管理制度。

如何在“确认与验证”中体现质量风险管理的要求？大致可以这样做：首先要制订好质量风险管理的制度（操作规程或者管理规程），抛开具体内容不谈，最基本的是要体现不同的质量风险，需要采用与质量风险级别相对应的“方法、措施、形式及形成的文件”。然后，在具体的每个“确认与验证”项目验证方案中，均全面详细地体现该项目的“质量风险”因素，起码是质量风险因素及采取的控制措施。根据这些质量风险因素，来制定确认与验证的子项目及试验方法（含该测试项目的可接受限度）。

而在验证报告的验证项目评价中，也需要体现对质量风险控制措施的评估。通过在“确认与验证”的实施活动中采取相应的质量风险控制措施，来验证是否达到了对风险的管理和控制、是否满足GMP所要求的采取了质量风险级别相对应的“方法、措施、形式及形成的文件”。

如纯化水系统验证，纯化水质量风险因素含有紫外杀菌对纯化水TOC的影响。那么在纯化水系统的验证过程中，如何体现对紫外线杀菌进行了验证考察而不影响关于纯化水本身的验证考察，避免舍本逐末的嫌疑呢？是在纯化水系统验证的每个阶段都对纯化水系统的紫外线装置及杀菌性能进行考察，还是仅在性能确认中体现？进一步要讨论的是，如果要比较全面地考察纯化水系统的紫外线装置的性能，则需要考虑是监测紫外线全过程的功率还是每隔一定的时间对紫外线杀菌的性能进行细菌挑战性试验，因为这直接影响纯化水的TOC指标，是一个高级别的风险因素。

针对上述列举的一些问题，我们可以逐步梳理，得到把质量风险与验证相结合的解决办法：

①如果纯化水系统的紫外线装置安装有特殊的需要，则要在纯化水系统的安装确认阶段确认紫外线装置的安装情况，比如紫外线灯的更换时间、更换频率是否符合要求。如果没有特殊要求的，可以不在安装确认阶段有所体现。但是这一点要在纯化水系统验证项目的介绍中予以明确。

②因为验证项目是纯化水系统，所以不能过分关注其中的紫外线装置，但又不能对紫外线装置只字不提，比如在纯化水系统的运行确认阶段，还需要体现纯化水系统的紫外线装置能够正常开启。

③在纯化水系统的性能确认阶段，有条件的话，要把紫外线装置的功率测定（标识功率的确认）作为纯化水系统性能确认的基础条件，然后随着纯化水系统的使用和性能确认的开展，定期对紫外线装置按照特殊的设计进行功率测定及细菌挑战性试验，来探索验证周期内纯化水系统的紫外线装置功率衰减的规律及其对杀菌效果的影响，确认在一个验证周期内符合设计要求的纯化水系统的紫外线装置能够确保预期的杀菌效果，进而确保系统所生产的纯化水的TOC指标不至于因为紫外线装置的杀菌不彻底而出现异常。

通过上述关于纯化水系统及其紫外线装置的“确认与验证”的讨论，我们可以把“确认与验证”理解为：在质量风险管理并采取相适应的风险控制措施的基础上，通过对某个系统或过程的试验检测，来确认系统或过程能够达到预期的效果，同时要在这一系列确认的基础上，制定相应的工作流程（标准操作规程及工艺规程）及相关记录（操作记录及生产记录），来保证药品生产的系统及过程能够持续按照预定的生产操作方式来生产，使其持续满足药品质量对生产管理的要求。

更重视实施过程

药品质量必然要依附于药品的生产过程来实现，那么，药品生产过程中就要全面地贯彻体现对药品生产质量管理的全部思想和理念。如果药品生产人员没有确保药品质量的理念，再加上生产工程及环境设计的某些缺陷，无论药品质量保证和监管如何到位，都是无法保证产品质量的，无论用多少高技术人员来进行质量保证或者监管工作，都是劳而无功的。

质量管理技术的不断发展，就是要强调生产管理的日益重要性。我们需要的是药品的有效性、安全性，但我们更关注实施的过程。比如2010年版《中国药典》就有这么一句话：任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定——明确了对药品生产过程的强化管理。

从GMP给“确认”与“验证”的定义就可以看出，“确认与验证”本身就是一系列的活动，强调的是过程。比如灭菌的验证，我们都知道在121℃的温度下30分钟肯定能杀灭各种不同的细菌，问题在于，经过各种包裹或密封处理或粉体化或润湿后引起的空气流通性能的变化，往往使得局部或者灭菌体内部不能达到121℃，那就更谈不上121℃30分钟的灭菌处理了。所以，就“确认与验证”来说，更关注的是“确认与验证”的实施过程。

同样，通过“确认与验证”的实施，我们需要的不是一个结果，而是一个符合生产质量管理要求的工艺过程或者生产的组织方式及管理流程。

这些都不是一个单纯的结果。

必须持续深化

“确认与验证”强调的是一系列的活动，强调的是实施的过程，因为结果本身就是明确的。生产中该工艺就是要实现这样的一个技术目的。可是，问题就在于这样的生产活动和生产组织是否能达到这样的目的。“确认与验证”的实施是一系列活动的全面细致的考察，要与生产设备设施、生产现场、生产组织过程和实施方式紧密地结合，离开了其中某一个方面，“确认与验证”的实施就无从谈起。而这些细节要素、管理技术的不断发展，就要求持续不断地深化“确认与验证”的实施工作。

要深化“确认与验证”的工作，需要及时关注法规及药典的最新动向，不断提高产品生产的管理水平，提高产品的稳定性和生产效益。尤其是大生产规模，往往就是1℃的差异就会造成产品几个百分点的损失。这不是生产管理的问题，而是要通过“确认与验证”的实施和细化，来寻找产品生产的精准控制。通过不断深化“确认与验证”工作，可以保证持续稳定地生产出质量优秀的产品，持续稳定地贯彻GMP规范的要求。