这篇综述重点介绍了提高水难溶性药物生物利用度的方法。脂溶性药物，大约占了目前药物及新化合物总量的40%。一些传统的方法，如共溶剂和表面活性剂的使用，以及药物的粉碎化均可以提高难溶性药物的生物利用度，但这里主要讨论一些新型的制剂方法，其中包括球磨、高压均质、超临界流体提高溶液分散（SEDS）、超临界流体快速膨胀成水溶液（RESAS）、流体喷雾冷冻（SFL）、蒸发沉淀（EPAS）和包合。低生物利用度的药物可以通过上述任何一种方法成功的实现药物传递。
介绍
大约40%的脂溶性药物虽然具有潜在的药效活性，但由于生物利用度低不能产品化。而上市的脂溶性药物需要使用高剂量才能发挥适当的药理作用。许多制剂策略用以改善脂溶性药物的溶解度和溶出度，从而提高其口服生物利用度。这里讨论一些提高溶解度和生物利用度的新方法。
球磨
纳米结晶技术（NanoCrytals）需要在含有玻璃或氧化锆珠子的球磨机里研磨药物的水混悬液。药物微粒被滚动的研磨珠子研磨几天后形成纳米粒（<400 nm）。研磨效率取决于药物的性质、介质和稳定剂。免疫抑制剂——西罗莫司（Rapamune，雷帕鸣），是第一个FDA批准的由Elan Drug Delivery采用纳米结晶技术（NanoCrystals）形成纳米药物。Emend（80 mg或125 mg的阿瑞吡坦）是采用这种技术开发的另外一个产品。球磨过程的缺点在于研磨材料会引入污染、批与批之间存在差异性，同时由于在水性环境中研磨几天可能会存在微生物学的问题。
高压均质
DissoCubes生产涉及到将药物粉末分散在表面活性剂的水溶液中，通过高压均质机，形成纳米混悬液。高压均质机的空穴力足够将药物从微粒粉碎为纳米粒。药物的微粒大小取决于药物分子的硬度、均质的压力及均质过程的循环次数。
下面是纳米混悬的一些特性：
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提高药物的饱和溶解度和溶出度；◆
增加药物的粘附性，从而提高生物利用度；◆
提高药物颗粒的无定形比例，使药物的晶型结构改变和溶解度增大；◆
可以对纳米混悬的表面进行修饰，用于特异的靶向给药；◆
可以实现大生产，这是药物递送载体产品化的前提。然而，只有易碎的药物可以通过这种技术形成纳米粒。采用这种技术需要考虑许多问题，如在剧烈的生产过程中脆性药物的化学不稳定、长期存储下的Ostwald熟化、表面活性剂的毒性、干燥粉末的再分散性、批与批之间的结晶程度差异、另外存在质量控制的难度及部分无定形纳米混悬液的稳定性问题。
增强溶液分散
超临界流体增强溶液分散（SEDS）是由Bradford大学发明并申请专利的。使用同轴喷嘴可以使药物的有机溶剂溶液与压缩流体CO2（反溶剂）在喷嘴混合部位混合、分散，然后通过扼流喷嘴流入颗粒成形室。喷嘴可以通过高流速流体压缩液体使溶液分散。高流速流体产生高摩擦表面力，使得溶液碎裂为液滴。利用SEDS过程可以将很多材料制成微粒和纳米粒的载体。纳米粒形成的一个关键步骤在于在液滴合并形成更大的液滴之前，提高液滴和反溶剂之间的传质速率。在另外的研究中，通过基于超声喷嘴的超临界流体抗溶剂过程可以显著的减小颗粒的尺寸。
从超临界流体到水溶液
超临界流体快速膨胀成水溶液（RESAS）的过程促使在超临界流体中溶解药物和表面活性剂快速形成晶核，从而在很短的时间内形成具有理想粒径分布的颗粒。超临界流体中的表面活性剂可以稳定新形成的小颗粒，在将溶液（药物＋表面活性剂＋CO2）喷入含另外一种表面活性剂的水溶液之前抑制颗粒团聚或生长的趋势。水溶性差的药物和表面活性剂在超临界的CO2中溶解度差，同时RESAS的整个过程需要高压，这就限制了这项技术在制药工业的应用。
流体喷雾冷冻
流体喷雾冷冻技术（SFL）是由奥斯汀的Texas大学在2003年研发并申请专利，并由Dow化学公司产品化的。这项技术将水溶液、有机溶剂、水－有机溶剂共溶剂、水－有机溶剂乳液，或是药物和药用辅料的混悬液直接在压缩气体（如：CO2、氦、丙烷、乙烷）或低温液体（如：氮气、氩气或氢化氟醚）中雾化。然后将冷冻颗粒冻干得到干燥且自由流动的微粉化粉末。使用乙睛作溶剂可以提高载药量，并减少冻干时间。含有无定形纳米结构聚集物的SFL粉末具有高表面积、优良的润湿性，可以显著增加溶出度。
蒸发沉淀
蒸发沉淀（EPAS）过程采用快速相分离实现脂溶性药物的成核、纳米粒生长和微粒的形成。首先将药物溶解在低沸点的有机溶剂中。将上述溶液通过一个在压力下加热到溶剂沸点以上的管道，然后再通过一个极细的雾化喷嘴泵入加热了的水溶液。有机溶剂和水溶液中添加表面活性剂有助于颗粒的形成和稳定。EPAS颗粒形成过程中，表面活性剂迁移到药物－水界面，亲水性的部分朝向水性连续相。颗粒表面亲水性的稳定剂抑制逐渐变大的颗粒结晶过程，有利于提高溶出度。
包合
环糊精及其衍生物被用作包合物质以提高口服或注射给药的脂溶性药物的水溶性、溶出度和生物利用度。采用环糊精衍生物分别使水鬼蕉碱（pancratistatin）、氢化可的松（hydrocortisone）、紫杉醇（paclitaxel）的溶解度提高了7.5，72.7及99000倍。纯药物的水溶性越差、通过环糊精包合得到的相对溶解度提高也就越大。已有报道综述了环糊精在药物增溶及稳定、体内药物递送、毒理学方面、安全性评价及环糊精修饰药物在聚合物药物递送系统的释药机理方面的作用（见表1）。
固溶体/固体分散体
固体分散体首次用于克服脂溶性药物低生物利用度的问题，是通过形成药物和水溶性载体的低共熔混合物。固体分散体被定义为一种或多种活性成分通过熔融（融合）、溶剂或是熔融-溶剂法分散在固体状态的惰性载体骨架中。对这一领域的研究已经有500篇以上的文献发表，各种各样的材料都被用作药物载体。尽管研究众多，但目前采用这一技术上市的产品数量却很少，这主要是由于固体分散体存在物理和化学稳定性、以及大生产的问题。在Sekiguchi和Obi最初的工作基础上，过去40年仅有两种固体分散体品种上市：灰黄霉素在聚乙二醇8000中的固体分散体（Gris-PEG，Novartis）和庚苯吡酮在聚乙烯吡咯酮中的固体分散体（Cesamet，Lily）。
载体
许多水溶性辅料被用作固溶体/固体分散体的载体，其中应用最广的是聚乙二醇（PEG，分子量1500-20000）。聚乙二醇在水中及多种有机溶剂中溶解度较好、具有低熔点（<65 ℃），可以增溶许多物质并增加其润湿性。市售的Gris-PEG是灰黄霉素在PEG8000中的固体分散体。其他载体包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯乙酸酯共聚物（PVP-PVA）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙纤维素（HPC）、尿素、泊洛沙姆407、糖、乳化剂（SDS、Tween80）和有机酸（琥珀酸和枸橼酸）。由于水溶性载体较药物溶出快，溶出的辅料表面会形成药物层，这样就防止了药物从固体分散体中进一步溶出。因此表面活性或是自乳化物质，包括胆盐、卵磷脂、脂质混合物、Gelucire44/14和维生素E YPSS NF被用作额外的添加剂，作为药物分散或乳化的载体，从而防止形成任何水不溶的表面层。另外一些药物的释放可以通过水不溶性聚合物如：交联聚乙烯吡咯烷酮及肠溶聚合物如：羟丙基甲基纤维素酞酸盐（HPMCP）、醋酸邻苯二甲酸纤维素（CAP）、Eudragit L-100、S-100和Eudragit E得以改善。
流体喷雾冷冻
一种新型的制粒工艺采用流体喷雾冷冻（SFL）来提高水难溶性药物的溶出度，如：将有辅料或无辅料的达那唑或卡马西平溶在四氢呋喃/水共溶剂体系中，通过液氮表面下的喷嘴自动形成细小的冷冻液滴，然后冻干制得成品。SFL粉末的物理化学性质及过程控制可以采用X-ray衍射（XRD）、扫描电镜（SEM）、颗粒粒径分布、表面积分析、接触角测量和溶出度测定。SFL卡马西平/SLS粉末的平均粒径大约为7 祄。SFL达那唑/泊洛沙姆407粉末在10分钟内可以溶出99%。SFL粉末是自由流体，在25℃/60%RH条件下储存2个月仍有较好的物理和化学稳定性。新型的SFL技术被证实可以形成水难溶性APIs的纳米结构无定形高孔隙颗粒，可以显著增加润湿度、提高溶出度。
含微粒的表面活性剂
口服给药后，一些药物溶出度低、吸收不完全，这会导致治疗失败。含有模型药物（灰黄霉素）的微粒是将药物在有/无亲水性表面活性剂的条件下喷雾干燥制得。选用泊洛沙姆407作为亲水性表面活性剂以增加颗粒的润湿，从而提高其溶出度。对喷雾干燥颗粒的性质、体外溶出和体内吸收进行了研究。结果表明，喷雾干燥的灰黄霉素/泊洛沙姆407颗粒的溶出度和绝对口服生物利用度与对照组相比得到了显著的提高。因此，亲水性表面活性剂具有较好的润湿性，可以提高模型药物的溶出度和绝对生物利用度。
超声高压均质
氯氮平，一种脂溶性的非典型抗精神病药，由于存在首过效应，口服生物利用度很低（<27%）。使用不同的甘油酯，采用超声加热高压均质制得了氯氮平的固体脂质纳米粒。研究了固体脂质纳米粒（SLNs）包载的氯氮平在清醒Wistar大鼠静脉注射后的药动学行为。研究的目的在于确定是否可以通过十二指肠给予大鼠氯氮平SLN以提高其生物利用度。氯氮平SLN和混悬液的组织分布研究采用Swiss albino小鼠进行。氯氮平硬脂酰胺SLN静注给药后AUC提高了2.91倍，清除降低了2.93倍。十二直肠给药后，与氯氮平混悬液相比，氯氮平SLN生物利用度提高了2.45-4.51倍。在研究的组织中，氯氮平SLN的AUC和MRT均高于混悬液组，特别是在脑部和网状内皮系统相关组织。这些结果表明SLN是提高脂溶性药物（如：氯氮平）生物利用度的优良递药系统。
结论
这篇文章中讨论的方法可以解决脂溶性药物生物利用度的问题，有利于今后更多的药物或新化合物成功的实现产品化，从而更好的治疗人类疾病。