诸如干燥和制粒等工艺操作已经像制药本身一样具有悠久的历史。 尽管如此，直到最近，人们才开始使用工具来控制这些操作过程，终止由于机械、热压或者溶剂相互作用引起的产品质量的变化。在像混合这样的一些操作中，混合不均会导致产品报废。甚至更糟的是，如果这些问题在质量控制中没有被检测到，患者就可能会产生副作用。
自从FDA在2004年颁布了过程分析技术（PAT）指南文件后，越来越多的药品生产厂家使用光谱技术来检测反应的终点，从而更好的监测和控制混合、制粒、干燥和包衣等生产过程。 这些技术可以在线使用，在生产的时候无需取样即能够检测到变化并对其进行纠正。它们也可以线上或离线使用。
这篇文章简要的概括了如何利用包括近红外、傅立叶红外光谱、质谱以及实时在线颗粒分析仪在内的技术提高对于药品混合、制粒、干燥和包衣操作的控制。
在生产过程中，固体必须与设备和溶剂接触，这可能会产生热或者机械的压力，从而导致过程诱导的变形，最终使物料性质以及最终产品的质量发生变化。
在过去的几十年里，其他的产业已经认识到，在生产过程的几个关键点进行监测可以追踪产品质量的变化，使用监测中搜集到的信息可以主动的控制生产过程。焦点必须集中到四个主要的区域: 监测、管理、控制和分析。
我们现在来看一下每种单独的技术，首先从近红外光谱开始。
近红外光谱已经成为一种可以用于定性和定量的非常有用的技术。广泛应用于原材料的表征。近红外正在被用于分析片剂的完整性、混合的均一度、粒径测定和湿度测定中。 使用近红外技术不但可以实现持续和实时的质量保证，而且可以减少产品开发的时间，加速中试放大和新产品上市的时间。

近红外用于研磨和混合中
为了在纳米化研磨操作中进行在线测量，处理粒径范围从纳米化到几百微米的粒子，在线工具必须能够在质量比达30%的固体分散体中测定终点，获得纳米尺寸上的精密度。
除了能够提供对于复杂处方的实时质量监控外，在线近红外光谱还能够提供纳米尺寸的粒径测定。这项技术已经在研磨工艺中得到证实，使用光谱范围为400-2500nm的在线福斯折射探针能够提供对于终点的精密判断。
近红外光谱已经被使用来对混合物中的化学成分进行可视化。这种方法使用近红外光源和常规图像对生产过程中的器具的特定区域进行照明，并利用900-1700nm光谱敏感度的近红外CCD相机使化学成分可视化。在相机透镜前放置了一个带通光滤波器，图像使用高通量收集板采集。使用主元分析(PCA)工具提取来源于数据模块的混合过程信息，提供主导模式的概况和数据的主要趋势。

制粒的声学分析
在制粒中，液滴能够通过在颗粒间架桥而引发聚集。当粒子聚集成颗粒时，颗粒的大小和数目会发生改变，此时声音的频率和强度也会相应发生改变。因此，可以使用声音来对工艺过程进行监测，判断终点。一个麦克风被安装到制粒机后面的墙上以记录房间内任何的背景噪音。

激光聚焦反射式颗粒测量系统
激光聚焦反射式颗粒测量系统(FBRM)使用激光光束聚焦于探针的兰宝石窗口来测定粒径分布。光束以高达6 m/s的速度环路行走。当光束与经过窗口表面的颗粒的表面交叉时，光学搜集器就会记录一个反向散射的信号。信号的时间间隔乘以光束的速度代表颗粒边缘两点间的弦长。弦长分布(CLD)可以被重新计算以表示粒子的数目或者体积加权的粒径分布。
在许多情况下，精密度比准确度更为重要。弦长分布的测量足以于用来监测与悬浮流体的粒径和形状、浓度以及流变学有关的过程参数的动力学改变。

在线实时的粒径分布可以使用过程分析技术、激光聚焦反射式颗粒测量系统和并行虚拟机技术进行表征。使用激光聚焦反射式颗粒测量系统和并行虚拟机控制流化床中的实时粒径分布。在喷雾干燥制粒中，液体粘合剂和水在三个阶段持续喷射。随着湿度增加，床逐渐变干。使用实时过程分析技术，操作人员可以跟踪粒径范围在0-100祄的粒子的数目随时间的减少、200-300祄范围粒子的粗糙度变化以及500-600祄范围的粒子随时间的增长情况。基于体积的加权平均方差最终达到了一个稳态。尽管如此，在喷雾干燥的第三阶段，当反吹滤器时，观察到0-100祄的粒子数显著增加。颗粒的增长和细粒的混乱最终通过在线PVM显微镜得到了证实。

快速傅里叶转换
快速傅里叶转化也可以在制粒的进程中用来决定制粒的终点。探针需要预先设定，换句话说也就是底部的形状，轴的宽度和长度以及在容器中的位置。
从制粒的开始到终点，一直会看到特定的波的模式，直到终点。正如垂直的轴所暗示的那样，随着制粒进程的进行，探针震动的幅度也随之增加，探针的移位也会相应增加。
此外，快速傅里叶转换的频率分析也表明，探针的震动由贯穿制粒过程的特定的频率常数的基本元素构成。通过对每一个特定的波形的主峰进行计数，发现波的频率与探针下的高速搅拌器的叶轮片存在密切关系。波谱由叶轮片频率的主元强度和其谐波频率构成。
这种现象可以解释为，整个制粒过程中刀片产生的颗粒对于探针的影响所致。在制粒的开始阶段，精细的颗粒会对探针造成类似的影响。随着制粒的进行，颗粒逐渐变大，对探针造成的影响也会因此增强。谐波频率被认为造成探针轴的震动。

测量耗电量和温度
过程控制的程度与制粒设备中混合搅拌器的转矩或混合器电机的耗电量有密切关系。相关研究发现，操作人员可以通过测量混合器电机的耗电量来控制制粒，因为耗电量和每个单位时间内加入的粘合剂的量成函数关系。研究人员发现耗电量的测定是一种可供选择的、简单的和便宜的测定粉末粒子结合的方法。为了分析过程中的耗电量曲线，先前的工作中开发了一种计算机系统来计算有代表性的点以及保存所获得的数据。
对于低饱和度水平，摩擦力会增加，这是因为粒子间相互接触的面积增加。而对于高饱和水平，毛细作用力会润滑彼此相互接触的粒子。制粒过程中产生的粒子间的摩擦力会引起湿粉物料的温度上升，原因在于固体间的传导、发生在粒子表面的辐射以及通过气体和液体空间的传导和对流作用。监测这种温度的上升可以判断制粒的终点。

控制干燥：气体在线质谱分析
不管是否是部分还是完全，溶剂的去除对于生产药用中间体和产物来说都是非常关键的一个步骤。尽管如此，取样测量终点是劳力又费神的，特别对于真空干燥来说，取样本身严重干扰了干燥过程。在线测量方法提供了一种更好的选择。
在完全干燥过程中，干燥设备内的气体可以使用过程气相质谱仪来进行连续的监测和记录。在线设备中的GAM 200, GAM 300 和GAM 400型号的质谱仪适合进行这项任务。气体样本的连续采样可以在干燥设备出口、出口空气或者抽真空管路中。当要在真空区域进行干燥监测并且使用载体气体工作时，质谱仪需要装配两相的压力可控的气体进气口以保持质谱仪所需要的恒压条件。

用于压片的声共振光谱
声共振光谱(ARS)是一种正在利用中的PAT工具，在药品生产中，它可以对一些分析物质进行物理表征分析。尽管声共振光谱还无法鉴定特定的功能基团，但由于它与化学组分之间存在着高度相关性，因此可以很容易的被应用于活性药物成分(API)的定量或者片剂的湿度测定。对于不具有可压性的高密度材料，声波传播的比较快。而对于低密度的样本，声波传播的则比较慢。
研究表明这种技术理论上能够测定100%通过生产线上的药片，消除了中试放大的必要性，并能够提供适合测定全部产品的高通量分析。

激光诱导击穿光谱
激光诱导击穿光谱是一种基于激光的技术，使用高能量的激光融化精细分散的样本表面以形成等离子体羽。一些研究使用Pharma LIBS200型号设备，该设备运用具有高能量的脉冲激光形成等离子。在其中一个例子中，等离子激发光通过具有三个光栅（600 g/mm, 1200 g/mm and 1200 g/mm）的光纤束转化成Czerny-Turner图像光谱，然后使用光电偶合器（CCD）检测。使用的光栅允许20nm的检测窗以便同时监测感兴趣的元素。片子被放置于一个XY旋转载物台中。
模型处方的采样计划因为激光照射得到优化，根据信号强度和照射的次数的变化作图。使用Pharsight 公司的WinNonlin专业软件(版本4.1)计算信号强度和激光照射次数的函数的曲线下面积。包衣的均匀度可以通过对累计发射信号和片剂表面不同位点的函数作图来评价。(完)

Operations such as drying and granulation are as old as drugmaking itself. However, until fairly recently, tools were not widely used to control these processes and eliminate variable product quality caused by mechanical or thermal stress, or solvent interaction.