ICH Q3a 新原料药中的杂质

人用药品注册技术要求国际协调会

1．    序言

本文件旨在为化学合成的新原料药(这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册)在注册申请时，对其杂质的含量和确认的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。

新原料药中的杂质分两个方面阐述：

·化学方面：包括对杂质的分类和确认、杂质产生的报告、建立规范以及对分析方法的简要讨论。

·安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究的新药批次中不存在和(或)实际水平高于那些批

次，对这些杂质的确认进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值的，则不需要确认。

2．杂质的分类

杂质可分为下列类型：

·有机杂质(与工艺和药物有关的)

·无机杂质

·残留溶剂

有机杂质可能会在新原料药的生产过程和(或)储存期问有所增加。这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：

·起始物

·副产物

·中间体

·降解产物

．试剂、配位体、催化剂

无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。它包括：

．试剂、配位体、催化剂

·重金属

·无机盐

．其他物质(例如：过滤介质、活性炭等)

溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法。

不包括在本文件中的杂质为：(1)外源性污染物(不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制)；(2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3)对映体杂质。

3．杂质控制和报告的说明

3.1有机杂质

．  申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在和潜在的的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的科学的评估，这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质。

此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果，以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行的强力试验的结果（见ICH指南Q1A“稳定性”）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。

申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的表观量大于附录1中给定的阈值的杂质(例如：以原料药的响应因子计算)的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有反复出现的大于附录1中给定的阈值的杂质应予鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的降解产物；当某个杂质无法鉴定时，申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定阈值以下的杂质，那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。

通常没有必要对表观量阈值以下的杂质进行鉴定，然而，对那些含量低于阈值，可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求建立相关的分析方法。在所有情况下，应按照本原则后续章节中的要求来鉴定杂质。

3.2无机杂质

无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。无机杂质在新原料药规范中是否收载应进行讨论。接受标准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。

3.3溶剂

应按照ICH Q3C关于 “残留溶剂指南” 对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量控制进行讨论和表述。

4．分析方法

注册申请应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质检测和定量(参照Q2A和Q2B的分析验证指南)。技术因素应被考虑作为对依据模拟商业工艺的生产经验建立的可供选择的阈值进行选择调整的一部分。没有必要将阈值精确到小数点后两位来反映用于常规质量控制的分析方法的精密度。因此，在合理的和适当的验证时，低精密度的技术（如:b薄层色谱）是可接受的。  并应对用于研制期问的产品和模拟上市产品的分析方法中存在的不同之处进行讨论。

分析方法的定量限不应低于报告阈值。

可用各种技术手段测定有机杂质的含量，这些技术手段包括把杂质的相应阈值适当的参比标准品的相应值比较活与药物本身的相应值比较。在分析方法中，用于控制杂质的参比标准品应按照其预期的用途进行定性和定量。可用原料药来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际上的杂质量，该方法仍是可行的。用于测定已确定或未确定杂质的分析方法和接受标准通常基于分析的假设(例如：相同的检测响应等)，为此，这些假设也应在注册申请中加以讨论。

5．各批次产品杂质含量的报告

应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的新原料药所有批次产品的分析结果以及用于模拟上市产品的分析结果。定量结果应用数字描述，而不应当用概括性的词语如：“符合，符合限度” 等来表述。任何高于报告阈值（见附录1）的杂质和新原料药观察到的总杂质都应当与显示的分析方法一起报告。低于1.0％的结果(如：0.06％，0.13％)，等于或高于1.0％的结果应精确到小数后一位（如：1.3％）。结果应当尽可能地使用简便的原则（见附录2）。各杂质均应以编号或以合适的参数(例如：保留时间)表示。如果将采用较高的报告阈值，它应当经过充分的验证。

若在研制期间，分析方法发生了变化，在报告测试结果时，应附上所用的分析方法，并提供相应的方法学论证资料。应提供有代表性的色谱图。用经论证具有杂质分离度和检测灵敏度的方法（例如：加样试验）获得的具有代表性批次产品的色谱图，同时结合用常规杂质检测方法得到的结果，可以反映出有代表性的杂质的概况。申报者应保证：如需要，可提供各个批次产品的完整的杂质概况(例如：色谱图)。

另外，申报者还应提供新原料药的每个批次与其应用在每个安全性研究和临床研究相对应的表格。

对每批新原料药，报告应包括：

·批号与批量

·生产日期

·生产地点

·生产工艺

·单个杂质含量和总杂质含量

·批次的用途

·所采用分析方法的参考文献

6．规格中杂质列表

在新原料药的规范中应包括杂质限度。稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批分析检验的结果有助于预测在市售产品生产中可能出现的杂质。在新原料药规范中将要检测的杂质应根据模拟上市生产的批次所发现的杂质来选择。在本指导原则中，列入新原料药规范带有特定接受标准的杂质称为特定杂质。特定杂质可能是已确定的，也可能是未确定的。

应阐述规范中这些杂质被列入和不被列入的理由，包括对用于安全性和临床研究中的批次中所发现杂质情况的讨论，以及对模拟上市工艺生产的原料中杂质概况的考虑。特定的确定杂质应与重复出现的其含量大于附录1中给定的阈值的未确定杂质一起考虑。对于那些具有特殊功效或产生毒性或未料想到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限度或检测限度必须与该杂质应被控制的量相当。对于未确定的杂质，应明确说明使用的方法和确定杂质量时采用的假设。在规范中，特定的未确定的杂质应采用适当的定性分析描述标记(例如：未确定杂质A，其相对保留时间为0．9)。最后，对于任何一个非特定杂质和总杂质接受标准都应当在一个不大于确认阈值（参见附录1）的总接受标准之内。

除非安全性资料另有说明，建立接受标准不能高于经安全资料论证合理的水平，应当与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。换句话说，如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据建议采用的商业工艺生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的变异以及新原料药的稳定特征留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和论证（参见ICH Q6A的规范指南，判断图1，关于新原料药的特定杂质的接受标准的建立）。将阈值精确到小数点后来表明特定杂质和总杂质接受标准的精密度，是没有必要的。

总之，新原料药规范中的杂质限度应包括：

有机杂质：

·每种特定的确定杂质

·各种特定的未确定杂质

·任何限度低于确认阈值的非特定杂质

·杂质总量

残留溶剂

无机杂质

7．杂质的确认

杂质的确认是获得和评估数据的过程，是用来确保单个或某一些杂质在特定水平上的生物安全性。申报者应提供基于安全性考虑所选定的杂质接受标准的依据并包括安全方面的考虑。对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了确认。对于同时也是动物或人体的重要代谢物的那些杂质通常被认为是已经通过了确认。被确认的杂质限量如果高于药物本身所含的杂质量，则同样可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判断其合理性。

如果数据不能确认某一杂质拟定的规范限度，而且该限度超过了附表1给定的鉴定阈值时，则必须进行进一步研究。

对于某些药物，可以根据科学原理关心程度并考虑药物的类别和临床经验，对其杂质确认阈值进行适当调整；例如：证据表明某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的确认是非常重要的。在这种情况下，应制订更低的确认阈值。反之，如果考虑相似情况(病例、药物类别、临床情况等)后，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的确认阈值可以高一些。建议改变限度应具体情况具体对待。

鉴别和确认判断图(附件1)描述了当杂质含量超过了确认阈值时所应考虑到的事项。在一些情况下降低杂质含量使其低于阈值要比提供安全性数据来得简单，或者可以选择文献资料提供的充分数据来确认某一杂质。如果两者均不可行，则应考虑增加安全性试验。确认一个杂质的研究将取决于许多因素，包括病例数、每日剂量、给药途径、疗程。虽然可用分离出来的杂质进行研究，但通常用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。

虽然本指南的目的不是应用在建立的临床研究开发期间，但是在开发的后期本指南中的阈值对于评估按照商业工艺生产的原药批次中观察到的新杂质是有用的。任何在开发后期观察到的的杂质都应当被鉴定，（见附录3“鉴别和确认判断图”）。同样，杂质的确认都应当考虑，如果它的水平大于附录1中给定的鉴别阈值的话。用于杂质确认的安全评估研究应当将具有代表性含量的杂质的新原料药与以前确认的物料进行比较。在安全评估研究时，应考虑使用有分离的杂质的样品。

8．术语

化学方面的开发研究   对新原料药合成工艺进行放大、优化以及确证的研究。

对映体杂质  具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不同和不能够镜像叠加的化合物。

外源物质  来源于生产工艺以外的杂质。

草药  以植物材料为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药中，无机物的材料或动物组织也作为药物的活性组分。

已确定的杂质  已确证了其结构特征的杂质。

确定阈值  一种限度，高于它时杂质应当鉴定的

杂质  存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。

杂质概况  对某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述。

中间体  新原料药在化学合成的过程中所产生的某一成分，必须进一步进行结构改变才能成为新原料药。

配位体 对金属离子具有很强亲和力的试剂。

新原料药  先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分(或为新分子体或新化学体)。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐。        

多晶型  同一药物的不同晶型形式。包括溶剂化作用或水合作用产物（即伪晶体）和无定型形式。   。     

潜在杂质  按照理论推测在生产过程中可能引入或产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可能是不存在的。

鉴定  是获得和评价数值的过程，单个杂质或某些杂质在这个数值水平上可以确保生物安全性。试剂一种与起始物或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使用。

安全性资料指对一个或某些杂质，在一定量的水平上进行生物安全性评价的资料文件。

鉴定阈值  高于它时杂质应当确认的一种限度

报告阈值  高于它时杂质应当报告的一种限度。报告阈值与Q2B中的报告水平相同。

溶剂  在新原料药合成中用于制备溶液或混悬液的无机或有机液体。

特定杂质  在新药标准中规定要检测的那些已确定或未确定的杂质，单个列出测定限度以保证新原料药的安全性和质量。

起始物  在新药的合成中，作为一种成分结合到中间体或新药中的物质。起始物通常市场上有供应，并具有确定的化学和物理性质及结构。

未确定杂质  杂质结构特性未知，通过定性分析(例如：液相色谱相对保留时间)来定义的杂质。

未特定杂质   只由总接受标准规定了其限度的杂质，但没有在新原料药规程中没有将其与其本身特定的接受标准一起单独列出。

附录1

阈值

附录2

申请中关于鉴别和确认的报告杂质结果的说明

在鉴定之后，如果相应因子对其明显不同于原始假设是决定性的，可能应该重新检测杂质实际数量和重新评估确认阈值（见附录1）。

附录3  鉴定和确认判断图

附录3的注解

a) 如果认为是必要的，那么应当采取最低限度的保护（如：潜在基因毒性）

在生物体外进行检查关键染色体突变和检查染色体异常的研究，要采用最低限度的保护措施。

b) 如果总毒性研究是令人满意的，那么应当设计一个或更多的研究去将未确认物料与确认物料比较。在研究期间应当依据可获得的相关信息并应当尽可能的将杂质毒性检测的可能性最大化。依据基本原则，单剂量研究可能合适，特别对于单剂量药物。总的来说，最小周期14天和最大周期90天考虑比较合适。

c) 如果杂质毒性特别重，要考虑采用较低阈值。