中国GMP距离美国cGMP有多远


blueski推荐 [2016/4/17]
出处:来自网上
作者:王恺与单国旗
 

1.前言

“GMP”是英文Good ManufacturingPractice 的缩写,中文的意思是药品生产质量管理规范。建立GMP的宗旨是通过规范化的生产和质量控制,最大限度的降低在药品生产过程中发生交叉污染和混淆的危险性,确保药品均一性、有效性的生产和控制,从而保证药品的质量[1]。从某种意义上说,GMP是全面质量管理在药品生产中的具体化。

世界最早的药品GMP于1962年诞生于美国,历经美国FDA的数次修订和不断充实完善后,美国cGMP(Current Good Manufacturing Practices,动态药品生产管理规范)已成为GMP领域先进技术水平的代表之一,为全世界用药安全、有效发挥出越来越大的作用。我国首次颁布法定药品GMP是在1988年,至今主要经历过1992年、1998年、2010年三次修订,仍待进一步的完善[2]。在我国推行药品GMP工作的二十多年内,从引进GMP概念到推行GMP认证,目前已取得了阶段性成果。但是由于我国GMP起步晚,出现了许多对GMP生搬硬套的现象,没有真正的将GMP涵义贯穿于生产和质量管理的实际中。

笔者在此将中国GMP与美国cGMP规范进行比较分析,旨在找出我国与世界先进生产管理规范之差距,进而提出一些改进建议,以激励我们在GMP道路上不断前进。

2.中美GMP差异分析


经过查阅最新文献同时结合笔者的经验进行分析,总结得到以下几方面的差异。


2.1 内容侧重点不同

尽管国内GMP规范和美国cGMP法规涉及的内容大体上一致,都是针对药品生产过程中的三要素(硬件系统、软件系统及人员管理规范),但二者侧重点不同。王恺与单国旗都对此做过系统分析。

2.1.1 硬件系统

硬件内容包括厂房设施、设备两部分。美国cGMP对硬件要求少,但要求具体、详细;我国GMP对硬件要求多,具体要求偏少。对于厂房设施的要求,美国cGMP简单明了、逻辑清晰,以防止生产污染为中心,对厂房的设置、照明、通风、管件、污水和废料的处理、厂房设施的维护等都作出了具体要求[4]。对于设备的要求,美国cGMP对于设备清洁保养程序规定了详细的最低要求,关于自动化电子设备的要求较多,另外对注射用药品可能用到的过滤器也作出了严格要求。与之对比,我国GMP要求不够具体,而且没有对于废弃物排放和厂房维修的要求。


2.1.2 软件系统

美国cGMP很重视软件管理,对生产过程中实质性内容及人员要求较多;我国GMP对生产过程中的实质性内容及人员要求相对较少。美国GMP对未检验的物料管理、取样程序、检验程序、已检验物料发放和回收、物料盛放容器,以及标签管理、包装管理均作了详细严格的要求,有关于药品有效期的规定,并且还对进料、设备鉴别、中间体检验、生产时间限制、返工等生产过程的各个环节都作了具体要求。我国GMP规范侧重于对质量控制部门及其职责的要求,对于生产过程鲜有实质性内容,有的是基于文件记录性质的控制,而且对物料的控制仅提出原则性要求。另外,我国GMP没有关于药品有效期的规定。可见中美GMP规范的在软件部分差距较大。


2.1.3 人员管理规范

员工技能水平的高低直接影响制药企业药品质量,因此中美GMP都对从业人员作了具体要求。从内容上看,美国cGMP没有像我国GMP一样对员工的学历作出硬性规定,而是要求员工在经过持续的专业培训后保持对于cGMP规范的熟悉程度,这样有利于把规范要求贯彻到日常工作中。另外,美国cGMP要求企业聘用的顾问基本都是富有经验的专家。与其对比,而我国GMP没有涉及“顾问”这一角色,对于相关负责人的学历作出硬性规定。虽然新的《药品GMP认证检查评定标准》(2008年1月实施)中增加了培训项,但并未强调要求持续性培训。


2.2 指导文件的详细程度不同

在美国cGMP的原则性条款都包含在联邦法规中的CFR210和211部分中,这些条款一般很难变更和增补。因此,FDA以行业指南的形式发布了各种不同类型医药产品的GMP规范和具体GMP操作的行业规范,如一系列的“Guidance for Industry”文件,这些不断增补和修订的文件统称为cGMP指导文件。有些行业指南是与新药研发和药品注册相关的指导文件,如ICH(Q1~Q10)文件,这些文件中也包含了如何进行实验方法验证、工艺验证等与GMP相关的内容,这些文件都是GMP检查中需要依从的标准。还有一些指导文件属于供GMP检查员参考的检查指南,如:《制剂生产商现场检查指南》、《药品质量控制实验室检查指南》、《清洁验证检查指南》等。另外,《实验室检查指南》是美国FDA检查员实施GMP检查的依据,也是药品检验实验室管理主要依从的规范,比较系统的规定了实验室管理的各方面。


中国GMP(2010年修订)的条款过于简单和概括,缺少对企业在如何依从GMP原则方面的具体指导和要求[5]。我国目前还没有对任何特定的GMP操作制订详细的指导文件。很多具体的操作,例如设备确认和验证、工艺验证、分析方法验证、无菌工艺验证等,药品生产企业都缺少详细的规范依据。导致企业在对药品检验室实行规范管理时“无据可依”,药品监管人员检查时也颇感“无章可循”。

2.3 检查形式不同

美国FDA规定,药品检验实验室至少每两年接受一次专门的、综合性的cGMP检查[6,7],以保证企业按照现行GMP标准管理使其处于良好稳定的状态。为确保实验室检查的效果,美国FDA会组织具备专业知识和丰富经验的药检专家实施现场检查。美国GMP中规定的检查方式内容更为全面细致,而且关键环节重点突出,对生产工艺过程中的一些关键环节的具体操作条件、方法及生产验证的结果非常重视。

我国GMP规范中要求检查的范围广,但关键环节不够突出。并且,药品GMP现场检查对实验室的检查缺乏针对性,检查深度不够。没有专门针对实验室的检查要求,对实验室的检查包含在对质量管理部门的检查之中,难以在现场检查过程中得到准确的判定实验室运行是否合理、提供的报告是否真实可靠。

2.4 实施的灵活性不同

美国cGMP具有一定灵活性,目的是使质量管理更切合实际,更有利于或方便于生产。例如:各种cGMP指南都明确指出,指南不具有法律强制性,只是FDA对药品生产的最新的指导思想,是对药品生产企业的建议和指导,企业可以采用不同于指南的方法,只要是经过了充分的验证,有数据证明自己的方法是正确的就可以采用。甚至连美国药典都不具有法律效力。FDA提倡企业采取新方法和先进技术,如果这些新的方法和技术被证明优于现行GMP标准,就会对其进行评估、建议和修订,完善现行的GMP标准。GMP修订旨在反映FDA所坚持的管理规定与企业生产实践相一致的理念,同时与国际标准接轨。而且,为保持美国GMP理念的先进性、制度的时效性,美国FDA规定每3年重新修订一次GMP[8]。

但是中国GMP,原则上要求企业必须依据GMP相关法规、中国药典或法定检验方法,一般不得有任何改变。

3.中国GMP改进建议

为了缩短与美国cGMP的差距,我国药品监管部门与制药企业应联合起来,共同努力将我们的药品推出国门走向世界。笔者建议可以从以下几方面加以改进。

3.1 不断修订完善GMP

纵观美国cGMP的发展史,是一部不断发展与完善的进步史。既然我国GMP与美国cGMP在软件控制方面的差距最大,我们只有在此方面加大力度,努力完善。随着管理科学的发展、科技的进步、质量观念的提升,GMP的理论和技术也应该不断完善和创新,以满足动态化的要求。未来的GMP不能仅仅停留在GMP的条款之上,更加需要注重GMP内涵的体现和建设[9]。只有深刻理解内涵,严格把握执行原则,不断提高自身生产管理水平,才能应对国际化的竞争。

3.2 将GMP检查制度化、规范化,提高检查水平

抓好GMP跟踪检查和认证后的动态监管,加强对药品生产企业日常的监管工作,建立GMP全方位动态监管机制,制订出切实有效的监管办法,规定认证后的随机监督抽查、有因检查、跟踪检查内容,重点检查认证现场检查中发现的缺陷项的整改情况和药品质量抽查中发现的问题,提高企业在日常生产过程中的安全意识。

现阶段GMP认证体制在GMP认证检查过程中受到多方面的压力及多种因素制约。应加强GMP检查员队伍建设,提高检查员的业务素质和能力,熟练掌握和运用GMP认证检查评定标准,保证药品GMP认证的公平性和严肃性。同时,还应建立企业评价机制,开展对药品生产企业监督等级评价工作,进一步推进安全信用体系建设,强化企业自律,树立诚信理念。对监督等级高、诚信度好的企业可以免于或减少检查频次。对监督等级低,诚信度差的企业实施全面重点检查。

3.3 增强企业自律意识

一个有效的能够降低生产风险的质量系统,可以减少监管机构每次检查的时间和检查频率。如果企业意识不到规范生产的重要性,只注意到眼前小利而忽视了企业的长远发展,则就偏离了GMP的本质。实施GMP管理是一项长期的任务,对企业的生存和发展意义重大。企业应明白以规范保质量,以规范促发展的含意,应以自律为主,建立有效的内部监督机制,确保已制定的管理制度、操作文件有效执行,主动并坚持实施GMP管理。

3.4 加快新技术在GMP实施过程中的应用

做好GMP认证后,制药企业软硬件设施及管理能力得到了提升。但是如果制药企业不大胆尝试新的生产工艺,就不会利于新技术的创新。美国FDA在其GMP中鼓励企业采用新技术、新工艺、新材料,促进企业在更高的技术水平上发展。我国GMP的实施也应当汲取美国经验,在保证药品安全有效的基础上,采取有效措施,大力鼓励制药企业进行有效的技术创新,以实现我国制药工业的蓬勃发展。新药产品的研发是保证药品生产企业可持续发展的一个重要因素。所以药企必须加大科技创新力度,只有这样才能更好的保证企业的发展。

3.5 强化质量风险管理意识

可以借鉴美国实行cGMP过程中实行的风险管理手段。FDA这样强大的资源配置,尚且无法对药品和药品生产过程的所有方面进行同等透彻的检查,更何况正在起步阶段的我们。可以借鉴FDA在监督工业生产时,依据产品与工艺的特点,通过控制关键的生产工艺参数和产品质量指标,使该产品的风险性降至最低。质量风险管理的基本要求是,企业必须根据科学知识和经验对药品整个生命周期进行评估,并最终与保护患者目标相关联,质量风险管理过程中,企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应[10]。风险管理是持续过程。尤其对具有保障人民用药安全责任的医药行业来说,风险管理应从药品研发开始贯穿于药品生产、销售周期。在未来,加强和提高我国药品行业的风险管理意识势在必行。这一点在我国新修订的2010年版GMP中有了很好体现,引入了风险管理。

3.6 强化监管队伍建设,促进部门间协调

随着我国医药经济的快速发展,新设备、新工艺、新材料不断涌现,不少品种在原有注册工艺的基础上进行了改进及变更,但是通常监管还是会滞后于生产技术的发展。这就对监管队伍提出了更高的要求,应在深入研究的基础上,本着实事求是的原则,科学评价不同剂型、不同工艺的风险程度,根据不同的剂型分级、分类规范审批程序,妥善地解决这些问题。

GMP认证与监督抽验等监督手段需要协同,才能将监管部门的职能履行到位。如果认证现场检查某企业评定结论为“通过”认证,但是其产品却被国家药品质量公报上公示抽验不合格,这样的GMP认证结果应该会遭受质疑。GMP现场检查应该与被检查企业的上市药品质量监督动态结果协同起来,监管部门的认证现场评定与市场监督应该具有协同性、系统性。


4.结语

GMP动态化发展的科学技术不仅体现在充满活力的文件化的质量管理体系的持续改进与自我完善中,也体现在对GMP各要素的过程方法的科学运用上。因此,动态的更新GMP标准是GMP发展的必然方向,也是药品质量管理部门必需去做的一项重要工作。

虽然我国的GMP与美国cGMP存在着一定的差距,但是如果企业与药品监管一齐努力,不断提升我国的GMP标准,使企业深刻理解、严格执行GMP,一定能使我国的药品生产质量管理迎头赶上世界先进水平,最终使我们的医药产品走出国门,走向世界。